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Die ständige Verfügbarkeit von molekularem Sauerstoff (O2) ist ein elementarer Bestandteil multizellulärer Lebensformen. Zur Aufrechterhaltung der Homöostase sind diese auf die Bildung des Energiesubstrates ATP durch oxidative Phosphorylierung angewiesen. Aus diesem Grunde mußten höhere Organismen während der Evolution komplexe Systeme entwickeln, die die Aufnahme und Verteilung von O2 in jede Zelle sicherstellen, sowie eine Adaptation in Phasen der Hypoxie erlauben. Mit der Identifikation des Transkriptionsfaktors "Hypoxia-inducible Factor-1" (HIF-1, 1995) wurde ein entscheidender Regulator der hypoxischen Adaptation gefunden. Unter anderem werden Prozesse wie die Erythropoiese, die Angiogenese, die Modulation des Gefäßtonus, des Glukosetransportes und der Glykolyse wesentlich durch HIF reguliert. HIF ist ein Heterodimer bestehend aus zwei Untereinheiten; einer konstitutiven beta- und einer regulativen alpha-Untereinheit. Letztere zeigt ein inverses Expressionsmuster zur perizellulären O2-Konzentration. Unter normoxischen Bedingungen ist HIFalpha instabil und wird mit einer Halbwertzeit von nur wenigen Minuten degradiert. Erst unter Hypoxie wird HIFalpha stabilisiert und ist transkriptionell aktiv. Es konnten bisher zwei funktionell relevante O2-abhängige alpha-Untereinheiten identifiziert werden: HIF-1 und HIF-2alpha. Die Bedeutung dieser beiden Systeme, der unterliegenden Regulationsmechanismen sowie die Relevanz dieses Systems in vivo waren weitgehend ungeklärt und sind wesentlicher Teil der hier zusammengefaßten Arbeiten. In den vorgelegten Studien ist es gelungen, die Expression und Regulation der beiden unterschiedlichen HIFalpha Isoformen sowohl in der Zellkultur, als auch in gesunden Geweben zu charakterisieren. In Zellkulturen zeigte sich ein sehr ähnliches Regulationsmuster hinsichtlich der O2-abhängigen Degradation, bzw. dem Induktionsverhalten unter Hypoxie, sowie der chemisch/pharmakologischen Modulation, so dass offensichtlich beide Isoformen über den gleichen O2-Sensing- und Transduktionsapparat reguliert werden. An Geweben von gesunden Ratten führten wir eine systematische Analyse der Expression und Regulation der beiden HIFalpha Isoformen durch. Nur unter systemischer Hypoxie konnten deutliche Signale für beide Isoformen gesehen werden. Interessanterweise zeigte sich, daß beide nur von spezifischen Zellpopulationen exprimiert werden. In vivo lassen sich also klare Unterschiede im Expressionsmuster der beiden Systeme feststellen. Über die unterschiedlichen zellulären Funktionen und different exprimierten Zielgene vermuten wir einen funktionell relevanten Unterschied. Mit der Identifikation des "von Hippel Lindau" Tumor Suppressor Gens als der bindende Anteil der E3 Ubiquitin Ligase, die für die HIFalpha Destruktion verantwortlich ist, konnte ein wichtiger Beitrag zu der späteren Klärung des O2-Sensing-Mechanismus geleistet werden. Diese Befunde wurden initial anhand von Zellkultur-Linien erhoben, liessen sich aber auf Nierenzellkarzinome aus einer klinischen Sammlung übertragen. Letzterer Befund ist daher für das Verständnis der Rolle von HIF für die Tumorbiologie, eventuell aber auch für die Entwicklung therapeutischer Ansätze von Bedeutung. / The permanent availability of molecular oxygen (O2) is an elemental need of multicellular life. For the maintenance of hemeostasis these are dependent on generation of the energy substrate ATP by oxidative phoshorylation. For this reason higher organisms had to develop complex systems during evolution that ensure the uptake and distribution of O2 into each cell, as well as permit adaptation to phases of hypoxia. With the identification of the transcription factor "Hypoxia-inducible Factor-1" (HIF-1, 1995) a master regulator of hypoxic adaptation has been found. Amongst others processes like erythropoiesis, angiogenesis, modulation of vascular tone, glucose transport and glycolysis are largely regulated by HIF. HIF is a heterodimer consisting of two subunits, a constitutive beta and a regulative alpha subunit. The latter shows an inverse relationship to the pericellular O2 concentration. HIFalpha is instable under normoxic conditions and degrades with a half life of only a few minutes. Under hypoxia the HIFalpha subunits are stabilised and are transcriptionally active. To date two functionally relevant O2-dependent alpha subunits have been identified: HIF-1 and HIF-2alpha. The importance of these two systems, the underlying regulatory mechanisms, as well as the relevance of this system in vivo were largely unknown and are a major part of the summarised studies. The presented work succeeded in characterising the expression and regulation of both HIFalpha isoforms in cell culture as well as healthy tissues. In tissue culture a very similar pattern of regulation was seen for oxygen dependent degradation, induction under hypoxia and chemical/pharmacological modulation, indicating that both subunits are regulated by the same O2-sensing and transduction apparatus. We undertook a systematic analysis of expression and regulation of both HIFalpha subunits in tissues of healthy rats. Signals for HIFalpha could only be seen under systemic hypoxia. Interestingly, both subunits were expressed by specific and different cell populations. Therefore, clear differences can be seen in expression pattern of both systems in vivo. We suspect that these differences will be functionally relevant through differing cellular functions and gene expression profile. With the identification of the "von Hippel Lindau" tumor suppressor gene as the binding part of the E3 ubiquitin ligase, which is responsible for HIF degradation, an important contribution to the clarification of the oxygen sensing mechanism was provided. Initially this data was generated in tissue culture lines, but could also be confirmed in renal cell carcinomas of a clinical collection. The latter finding is of importance for the understanding of the role of HIF in tumor biology, possibly also for the development of therapeutic strategies.

L’hypoxie est une caractéristique commune des tumeurs solides et l’une des spécificités du micro environnement tumoral. L’hypoxie tumorale joue un rôle important dans l’angio génèse, la progression maligne, le développement de métastases, la chimio/radio-résistance et favorise l’échappement au système immunitaire du fait de l’émergence de variant tumoraux avec un potentiel de survie et de résistance à l’apoptose augmenté. Cependant, très peu de travaux ont étudié l’impact de l’hypoxie tumorale sur la régulation de la susceptibilité des tumeurs à la lyse induite par la réponse immune cytotoxique. Nous nous sommes donc demandé si l’hypoxie pouvait conférer aux tumeurs une résistance à la lyse induite par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Nous avons démontré que l’exposition de cellules cibles tumorales à l’hypoxie possédait un effet inhibiteur sur la lyse de ces cellules tumorales par des CTL autologues. Cette inhibition n’est pas associée à des altérations de la réactivité de CTL ou de la reconnaissance des cellules cibles. Cependant, nous avons montré que l’induction hypoxique concomitante de la phosphorylation de STAT3 (pSTAT3) au niveau de la tyrosine 705 et du facteur HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1 alpha) est liée fonctionnellement à l’altération de la susceptibilité de cellules tumorales bronchiques non à petites cellules (NSCLC) à la mort induite par les CTL. Nous avons aussi montré que la résistance de cellules tumorales bronchiques à la lyse CTL induite par l’hypoxie était associée à une induction d’autophagie dans les cellules cibles. En effet, l’inhibition de l’autophagie empêche la phosphorylation de STAT3 (via l’inhibition de la kinase Src) et restaure la susceptibilité des cellules tumorales hypoxiques à la lyse induite par les CTL. De plus, l’inhibition in vivo de l’autophagie par l’hydroxychloroquine (HCQ) dans le modèle murin portant la tumeur B16F10 and chez les souris vaccinée avec le peptide TRP2 augmente de façon drastique l’inhibition de la croissance tumorale. Collectivement, cette étude établit un nouveau lien fonctionnel entre l’autophagie induite par l’hypoxie et la régulation de la lyse induite par les cellules T spécifique d’antigènes et souligne le rôle majeur de l’autophagie dans le contrôle de la croissance tumorale in vivo.Finalement, étant donné que le la résistance tumorale à la lyse induite par les cellules tueuses est très probablement régulée par de multiples facteurs, nous avons aussi eu pour but d’identifier les micro-ARNs (miRs) régulés par l’hypoxie dans des modèles de NSCLC et de mélanome et leur implication putative dans la régulation de la susceptibilité tumorale à la lyse induite par les cellules T spécifique d’antigènes. Le micro-ARN 210 (miR-210) est ainsi significativement induit de manière dépendante de HIF-1α dans des cellules de NSCLC et de mélanome, et miR-210 est exprimé dans les zones hypoxiques de tissus issus de NSCLC. De plus, nous avons démontré que l’induction de miR-210 par l’hypoxie régule la susceptibilité tumorale à la lyse induite par les CTL en partie grâce à l’inhibition de l’expression de PTPN, HOXA1 et TP53I11, indiquant que miR-210 joue un rôle potentiel dans la régulation de la réponse immune antitumorale. / Hypoxia is a common feature of solid tumors and one of the hallmarks of tumor microenvironment. Tumor hypoxia plays an important role in angiogenesis, malignant progression, metastatic development, chemo-radio resistance and favours immune evasion by the emergence of tumor variants with increased survival and anti-apoptotic potential. There is very little work done on the impact of tumor hypoxia on the regulation of tumor susceptibility to the lysis induced by cytotoxic antitumor response. Therefore, we asked whether hypoxia confers tumor resistance to cytotoxic T lymphocyte (CTL)-mediated killing. We demonstrated that exposure of target cells to hypoxia has an inhibitory effect on the CTL-mediated autologous target cell lysis. Such inhibition was not associated with an alteration of CTL reactivity and tumor target recognition. We also showed that the concomitant hypoxic induction of Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) phosphorylation on tyrosine 705 residue (pSTAT3) and hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1α) is functionally linked to the alteration of Non small cell lung carcinoma (NSCLC) target susceptibility to CTL-mediated killing. We also showed that hypoxia-induced resistance of lung tumor to CTL-mediated lysis was associated with autophagy induction in target cells. Inhibition of autophagy resulted in impairment of pSTAT3 (via inhibition Src kinase) and restoration of hypoxic tumor cell susceptibility to CTL-mediated lysis. Moreover, in vivo inhibition of autophagy by hydroxychloroquine (HCQ) in B16F10 tumor bearing mice and mice vaccinated with TRP2 peptide dramatically increased tumor growth inhibition. Collectively, the current study establishes a novel functional link between hypoxia-induced autophagy and the regulation of antigen specific T cell lysis and points to a major role of autophagy in the control of in vivo tumor growth.Finally, as resistance of tumor targets to killer cells is likely to be regulated by multiple factors, we further aimed to identify the microRNA’s regulated by hypoxia in NSCLC and melanoma and their putative involvement in the regulation of tumor susceptibility to antigen-specific CTL-mediated killing. MicroRNA-210 (miR-210) was significantly induced in a HIF-1α dependent manner in NSCLC and melanoma cells and miR-210 was expressed in hypoxic zones of human NSCLC tissues. Moreover, we demonstrated that hypoxia-induced miR-210 regulates tumor cell susceptibility to CTL-mediated lysis in part by suppressing PTPN, HOXA1 and TP53I11 expression indicating that miR-210 plays a potential role in the regulation of anti-tumor immune response.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique majeure affectant 6-13% de la population d’âge moyen. Des études épidémiologiques et l’accumulation de données cliniques ont montré que le SAOS joue un rôle important dans l’initiation et la progression des pathologies cardiovasculaires (CV) comme l’infarctus du myocarde (IM). Les patients hospitalisés post-IM présentent une prévalence pour le SAOS de l’ordre de 50%. De plus, le SAOS augmente la vulnérabilité du cœur à l’infarctus, ce qui se traduit par une taille d’IM plus grande, une ischémie myocardique prolongée, et une aggravation des évènements cardiovasculaires au long-terme, prédisposant les patients apnéiques à des infarctus surnuméraires, à l’insuffisance cardiaque (IC) et au décès. Il semble donc important de comprendre précisément les mécanismes impliqués dans cette susceptibilité accrue à l’ischémie myocardique afin de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge du risque CV chez les patients apnéiques. L’hypoxie intermittente chronique (HI) est le substrat physiopathologique majeur des complications CV du SAOS via l’activation de mécanismes physiopathologiques variés, tels que l’inflammation, le stress oxydant ou encore l’activation sympathique. Ce travail de thèse avait pour but de 1) caractériser la réponse aigue et chronique à l’IM chez des animaux exposés à l’HI, 2) de disséquer les mécanismes cellulaires impliqués dans la susceptibilité accrue à l’IM chez ces mêmes animaux.Nos travaux ont confirmé que l’HI induit une majoration de la taille d’infarctus suite à un évènement ischémique aigue et aggrave le remodelage cardiaque et la dysfonction contractile dans un modèle de cardiopathie ischémique chronique chez le rat. Nous avons également mis en évidence que l’HI induisait dans ce contexte une hyperactivation sympathique persistante, un stress du RE proapoptotique et l’activation du facteur de transcription HIF-1 contribuant à l’augmentation de la vulnérabilité du cœur à l’infarctus et l’aggravation post-IM des complications cardiaques au long-terme. Ces différents facteurs pourraient représenter des biomarqueurs intéressants pour prédire le risque CV chez les patients apnéiques sévères et pourraient être considérés comme des pistes thérapeutiques potentielles pour améliorer la prise en charge des patients SAOS à haut risque CV. / Obstructive sleep apnea syndrome (OSA) is a common disease that affects 6-13% of the middle-aged population. Epidemiological and clinical data support the notion that OSA has a role in the initiation or progression of several cardiovascular (CV) diseases, including myocardial infarction (MI). Indeed, patients hospitalized with acute MI present high prevalence for OSA. Furthermore, OSA is known to major infarct size in patients that persists over time and aggravates long-term adverse events post-MI, as reinfarction, heart failure (HF) and death. OSA is characterized by intermittent hypoxia (IH) which results in desaturation-reoxygenation sequences and appears to be the major consequence of OSA in term of cardiovascular alterations associated with apneas. However, the mechanisms remain unclear. Therefore, the understanding of pathophysiologic mechanisms involved in cardiac disorders is a research priority for OSA in order to develop new therapeutic targets and improve the management of CV risk in apneic patients. There are growing evidences suggesting a major role of endoplasmic reticulum (ER) stress and HIF-1 activation in the vulnerability to acute ischemic events and in long-term adverse complications associated with prolonged MI. Furthermore, the progression of ischemic cardiomyopathy following MI is also associated with activation of the sympathetic nervous system which substantially contributes to cardiac alterations. Furthermore, these are three mechanisms known to be activated with IH. This project aimed 1) to assess the IH-induced acute and chronic cardiac alterations following MI, 2) to study the implication of cellular mechanisms involved in the adverse ischemic events related to OSA.We have shown that IH increases infarct size following acute MI and aggravates cardiac remodeling and contractile dysfunction in a rat model of chronic ischemic cardiomyopathy. In these contexts, IH is associated with a sympathetic over activity, a proapoptotic ER stress and the activation of HIF-1, which substantially contribute to increased heart vulnerability to infarction and worsening of long-term heart complications post-MI. These different factors may represent interesting biomarkers for predicting CV risk in severe apneic patients and may be considered as potential therapeutic targets to improve the management of OSA patients with high CV risks.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique majeur qui est considéré comme un facteur indépendant de risque de survenue d’un infarctus du myocarde (IM). Les altérations cardiovasculaires associées au SAOS sont principalement dues à l’hypoxie intermittente (HI) chronique. En particulier, l’HI induit l’activation du facteur de transcription hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), susceptible d’être impliqué dans la vulnérabilité accrue du myocarde à l’ischémie-reperfusion. L’objectif de cette thèse était d’étudier le rôle de HIF-1 dans les mécanismes induits par l’HI et impliqués dans l’augmentation de la taille de l’infarctus suite à une ischémie-reperfusion. Ces travaux ont mis en évidence deux nouveaux effets délétères de l’HI, à savoir l’induction d’un stress du réticulum endoplasmique (RE) et d’altérations mitochondriales. A travers, l’inhibition génétique et/ou pharmacologique de HIF-1, nous avons montré que HIF-1 apparaît comme un acteur primordial dans l’ensemble des mécanismes délétères de l’HI, incluant ceux découverts lors de cette thèse. De plus, HIF-1 joue un rôle majeur dans l’augmentation de la taille de l’IM induite par l’HI chronique. Parallèlement, son activation myocardique est corrélée à l’index d’apnées-hypopnées chez des patients apnéiques atteints d’une maladie coronarienne (comparativement aux non-apnéiques). Par conséquent, l’activation de HIF-1 pourrait être utilisée comme marqueur diagnostic du SAOS chez les patients à risque cardiovasculaire. HIF-1 pourrait également représenter une cible pour le développement de nouvelles thérapies complémentaires ou substitutives aux traitements actuels. / Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a major public health problem that is considered an independent risk factor for the occurrence of myocardial infarction (MI). The cardiovascular alterations associated with OSA are mainly due to the chronic intermittent hypoxia (IH). In particular, activation by IH, the hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) transcription factor likely contributes to enhance myocardial vulnerability to ischemia-reperfusion injury. The aim of this thesis was to study the role of HIF-1 in the mechanisms involved in the increase in MI induced by chronic IH. This work has highlighted two new deleterious consequences of IH exposure, namely endoplasmic reticulum (ER) stress and mitochondrial alterations. Through genetic and/or pharmacological inhibition of HIF-1, we have shown that HIF-1 appears to be a primordial actor in all the deleterious mechanisms of IH, including those discovered during this thesis. HIF-1 also appears to play a major role in the IH-induced increase in MI size. In parallel, its myocardial activation is correlated with the apnea-hypopnea index in apnoeic, compared to non-apnoeic, patients with coronary heart disease. Therefore, HIF-1 activation could serve as a diagnostic marker of OSA in patients with cardiovascular risk. HIF 1 could also be a target for new therapeutic approaches, in complement or replacement of standard treatments.

Background: The impairment of articular cartilage caused by trauma or degenerative pathology is one of the most challenging issues in clinical Orthopedics because of the limited intrinsic regenerative capability of this tissue. Hypoxia is a major stimulus to initiate gene programs in regulating chondrogenic lineage cell functions during cartilage development and regeneration. Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), the key transcription factor to sense oxygen fluctuations of cells, is abundantly expressed in the cartilage and considered as a potential therapeutic target for cartilage tissue homeostasis or repair. However, the molecular mechanisms and therapeutic efficacy of targeting the HIF-1α pathway remain to be well defined. / Methods: Osteochondral defect mouse model was generated to examine the hypoxia states during articular cartilage repair with the Hypoxyprobe. Specific HIF-1α deletion in the repairing tissue was established to determine its regulatory role during cartilage restoration. Deferoxamine (DFO), stabilizing HIF-1α from proteolysis by inhibiting the prolyl hydroxylases (PHDs), was investigated systemically on the function of chondroprogenitors and mesenchymal stem cells (MSCs) in vitro. Alcian blue staining determined the proteoglycan synthesis. HIF components, chondrogenic related genes and proteins were examined by quantitative PCR, western blotting and immunohistochemistry, respectively. The proliferation, differentiation and migration assays were performed to determine the influence of DFO onchondroprogenitors and MSCs. The recruitment or engraftment of MSCs in the injured site was traced by transplantation of GFP-labeled MSCs adjacent to the defect region, and examined by immunofluorescence staining. DFO incorporated in a 3D alginate-gelfoam scaffold was analyzed for its therapeutic effects on the articular cartilage regeneration. At 6 and 12 weeks following surgery, the cartilage tissue repair was scored and the expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA), Sox9 and collagen typeⅡ(Col2) was examined by immunohistochemistry. / Results: Hypoxia states and the expression of HIF-1α in the repair tissue were ubiquitously existed in the osteochondral defect model. DFO significantly upregulated HIF-1α expression and nuclear localization, and increased the levels of PHDs. DFO increased chondroprogenitor cell proliferation as visualized by colony forming unit assay, which was in accord with the upregulation of cyclin D1. DFO significantly induced chondrogenic differentiation indexed by increased Col2 and Sox9 protein expression and elevated proteoglycan synthesis. With sustained upregulation of HIF-1α DFO was supposed to effectively promote chondrogenesis in mimic of hypoxic microenvironment. DFO also increased the migration of MSCs, and elevated the expression of tissue inhibitor metalloproteinase-3 (TIMP3) through transcriptional control by HIF-1α. Furthermore, DFO initiated MSCs membrane protrusion through regulating the expression and interaction of the key focal adhesion proteins vinculin and paxillin. In vivo study showed that DFO dramatically facilitated the recruitment and functional engraftment of MSCs to the lesion site compared with the controls. Alginate-gelfoam scaffold incorporated with DFO enhanced articular cartilage repair through increasing chondrogenic cell proliferation, differentiation and proteoglycan synthesis. The enhanced therapeutic effect of DFO on articular cartilage repair was eliminated following HIF-1α deletion in the repairing cells of the cartilage lesion. The results indicate that the positive effect of DFO on articular cartilage repair is at least partially mediated by HIF-1α. / Conclusion: HIF-1α is an essential mediator during articular cartilage repair. Activation of HIF-1α by PHD inhibitor DFO increases chondroprogenitor cell proliferation, differentiation and migration in vitro. DFO enhances articular cartilage repair through coordinating MSCs migration, chondrogenic differentiation and functional engraftment. The results provide proof of principle that targeting the HIF-1α pathway may serve as a novel approach for promoting articular cartilage regeneration. / 背景：关节软骨自愈能力非常有限，由创伤或退行性病变引起关节软骨损伤的治疗是骨科领域的一大难题。在软骨发育和再生过程中，低氧条件对启动基因表达及调控软骨系细胞功能至关重要。低氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为关键的转录因子可感应细胞外氧含量变化，广泛存在于软骨组织中，并被认为对维持软骨组织内稳态及促进软骨修复有重要作用。然而，以HIF-1α 通路为靶点的小分子靶向药物的分子机制与治疗效果尚不明确。 / 方法：本课题系统性地研究了HIF 信号通路激活剂去铁胺（DFO）对软骨损伤的作用。我们构建了骨软骨缺损模型，应用缺氧探针检测了软骨缺损过程中修复组织的低氧状态，并特异性敲除软骨修复组织中HIF-1α 表达，研究其在软骨再生过程中的调节作用。我们用阿利新蓝染色检测软骨细胞蛋白多糖的合成及分泌。通过实时荧光定量聚合酶链式反应，免疫印迹以及免疫组化等方法检测了HIF 家族成员和软骨分化标志物的基因和蛋白含量变化。通过增殖及迁移实验检测了DFO 对软骨细胞或者骨髓间充质干细胞（MSC）功能的影响。另外，我们还将GFP 标记的MSC 注射到与小鼠软骨缺损区域相邻的软骨下骨中，观察其在软骨缺损模型中的募集及功能性植入。我们以藻酸盐和明胶海绵复合物为给药系统，包载DFO 并作用于关节软骨缺损部位。术后6 周及12 周取材，以番红O 染色检测DFO 对小鼠关节软骨缺损的修复效果，并通过免疫组化检测增殖细胞核抗原（PCNA），Sox9 以及Col2 等蛋白的表达。 / 结果：低氧状态和HIF-1α 在骨软骨缺损模型中的软骨缺损区域广泛存在和表达。DFO 显著提高了HIF-1α 蛋白表达及转运入核，增加了脯氨酸羟化酶（PHD）表达。在软骨祖细胞中，DFO 可提高其增殖、克隆能力，并增加周期蛋白D1的表达。同时，DFO 能明显促进软骨祖细胞分化，增加软骨分化标志物基因以及Sox9 和Col2 蛋白表达，提高蛋白多糖分泌。通过持续性激活HIF-1α，DFO可模仿低氧微环境来提高软骨细胞增殖、分化能力。分子机制研究发现，DFO激活HIF-1α 后，HIF-1α 作用在靶基因金属蛋白酶组织抑制剂-3 启动子上，增加其转录和蛋白表达，进而提高MSC 的迁移能力。另外，激活HIF-1α 蛋白可增加黏着斑蛋白，桩蛋白表达以及它们的相互作用，促进MSC 伪足延伸。体内实验中，通过追踪小鼠体内GFP 标记的MSC 发现， DFO 可在软骨损伤早期（7 天及14 天）提高受损部位MSC 募集数量，并促进其向软骨细胞谱系分化。通过增加软骨系细胞增殖、分化、蛋白多糖合成，包载DFO 的藻酸盐明胶海绵给药系统显著提高了软骨缺损组织的修复效果。而在软骨修复组织中特异性敲除HIF-1α 蛋白后，明显降低了DFO 对软骨缺损的治疗效果，提示DFO对软骨修复的作用至少部分由HIF-1α 介导。 / 结论：HIF-1α 是关节软骨修复过程中的重要调控因子。PHD 抑制剂DFO 可以激活HIF-1α 表达，增加软骨祖细胞增殖、分化和迁移。DFO 通过调控MSC 募集、软骨细胞谱系分化以及功能性植入，明显改善关节软骨再生修复的效果。本研究为HIF-1α 信号通路作为一种新的治疗靶点促进关节软骨再生提供了重要证据。 / Shu, Yinglan. / Thesis Ph.D. Chinese University of Hong Kong 2015. / Includes bibliographical references (leaves 155-181). / Abstracts also in Chinese. / Title from PDF title page (viewed on 09, September, 2016). / Shu, Yinglan. / Detailed summary in vernacular field only. / Detailed summary in vernacular field only. / Detailed summary in vernacular field only. / Detailed summary in vernacular field only.

Thesis (Ph.D.)--University of Alabama at Birmingham, 2007. / Title from PDF title page (viewed on Feb. 19, 2010). Includes bibliographical references.

Persistent organic pollutants (POPs) and adipose tissue hypoxia have been shown to independently affect adipocyte functions. The goals of this study were to (1) determine the effect of PCB-77, PCB-153, and DDE on the differentiation of human preadipocytes, and (2) investigate the cross-talk between PCB-77 and hypoxia in differentiated human adipocytes. First, human preadipocytes were exposed to PCB-77, PCB-153, or DDE during the entire 14-day differentiation period. We found no effect of low POP levels on lipid accumulation. Second, differentiated human adipocytes were exposed to a combination of PCB-77 and hypoxia. We demonstrated gene-specific cross-talk between PCB-77 and hypoxia, showing an additive effect of PCB-77 on VEGF, MCP-1, and adiponectin, as well as an inhibition of PCB-77-induced expression of CYP1A1 by hypoxia. This work has expanded our understanding of the role of POPs and hypoxia in differentiated human adipocytes.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2005. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D. in Immunology) -- University of Colorado Denver, 2008. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 174-182). Free to UCD Anschutz Medical Campus. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;