Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval comme exigence partielle du programme de maîtrise en médecine expérimentale offert à l'Université du Québec à Chicoutimi en vertu d'un protocole d'entente avec l'Université Laval: Faculté de médecine, Université Laval, Québec et Département des sciences humaines, Université du Québec à Chicoutimi, Saguenay. Bibliogr.: f. [99]-108. Publié aussi en version électronique.

Les pathologies inflammatoires démyélinisantes primitives du système nerveux central (SNC) sont dominées par deux entités : la sclérose en plaques (SEP) et la neuromyélite optique (NMO). Ces deux pathologies se différencient par : 1. leur phénotype, la NMO se caractérisant par une myélite extensive dans le plan transversal et longitudinal et peu de lésions encéphaliques initiales ; 2. leur sévérité, le pronostic de la NMO étant moins bon que celui de la SEP ; 3. leur mécanisme immunologique, puisque l’immunité humorale domine nettement dans la NMO, cette pathologie répondant peu ou pas aux traitementshabituellement prescrits dans la SEP. Un anticorps sérique (IgG-NMO) a été retrouvé chez les patients atteints de NMO avec une sensibilité de 50-70% et une spécificité de 90-100%. Cet anticorps a pour cible le principal canal hydrique du SNC, l’aquaporine-4 (AQP4), qui se situe principalement sur les pieds astrocytaires jalonnant la barrière hémato-encéphalique. La SEP est relativement familière des neurologues car décrite sur le plan épidémiologique et dans son histoire naturelle depuis plus d’un siècle à travers de larges séries réalisées parfois en population générale. Son approche thérapeutique progresse suite à des essais contrôlés qui s’accumulent depuis maintenant près de 20 ans. Toutefois, la majorité des travaux ont été effectués chez les populations Caucasiennes en raison de sa plus grande fréquence dans ces populations. A l’inverse, la NMO garde encore un relatif mystère à cause de sa relative rareté, l’établissement très récent de critères diagnostiques et une physiopathologie très récemment éclaircie par la découverte de l’IgG-NMO qui a indiscutablement suscité un regain d’intérêt de cette affection. Ainsi, son incidence est quasiment inconnue de même que sa susceptibilité génétique. La progression du handicap de la NMO qu’il soit visuel ou moteur à l’évidence sévère, ne repose toujours pas sur des chiffres précis, la description des lésions neuroradiologiques reste encore très embryonnaire. Enfin, même s’il existe un consensus pour traiter énergiquement les poussées de NMO et les espacer, il n’existe quasiment aucune étude prospective. / Introduction: Aim of the study is to describe épidemiology, phenotype and treatment of demyelinating inflammatory diseases of the central nervous system (CNS) namely multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica (NMO) in French West Indies.Epidemiology: MS emerged in the French West Indian (FWI) population with an incidence of 1.27/100 000 (CI 95%: 1.16-1.38) for the period 1992-2007 while incidence of NMO remained stable at 0.19/100,000 (CI 95%: 0.15–0.23). Both migration in Metropolitean France (MF) and decrease of sun exposure were risk factors for MS acquisition in FWI. Phenotype and treatment of NMO: NMO is a very rapidly disabling disease with median times to reach DSS 3, 6 and 8 of one year, 8 years and 22 years respectively. However, treatment by plasma exchanges were shown to reduce sequellae of NMO attacks ; mitoxantrone and rituximab reduced significantly annualized relapse rate (ARR) from 1.7 to 0.29 (p<10-4) and from 1,34 to 0,56 (p=0.0005) respectively, improving dramatically natural course of NMO.Phenotype and treatment of MS: Absence of Migration in MF in MS patients was found to be the strongest independent predictive factor of disability progression to DSS 6 (hazard ratio, 2.59; p=0.0002); beside short time to DSS3 (p=0.005), later age at onset (p=0.005), and multi-symptomatic onset (p=0.03). Treatment of MS by interferon beta-1 had a moderate impact in MS while natalizimab proved to be highly effective by reducing drastically ARR and inflammatory parameters on magnetic resonance imaging. Conclusion: Spectrum of demyelinating inflammatory disorders of CNS has reversed in French West Indies with overrepresentation of MS. Agressive therapy is needed to improve prognosis of NMO. Rapidly increasing of its incidence makes MS a new public health problem in French West Indies.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Titre de l'écran-titre (visionné le 5 mai 2008). Bibliogr.

Thèse (M.Med.Exp.) -- Université du Québec à Chicoutimi, extensionné de l'Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. [99]-108. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2002. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2003. / Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2004). Bibliogr.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 240.

Les vésicules extracellulaires (VE) sont des « fragments » de cellules activement libérés dans tous les fluides biologiques. Elles transitent dans la circulation corporelle et transmettent leur contenu bioactif à d’autres cellules. Le lait est le fluide qui contient le plus de VE et celles-ci encapsulent plusieurs éléments bioactifs qui ont des effets anticancéreux, anti-inflammatoire et diminuent notamment les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde in vivo. Durant ma thèse j’ai exploré la diversité des VE présentes dans le lait bovin commercial et j’ai étudié leurs activités biologiques dans le cadre des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Les résultats que j’ai obtenus démontrent l’existence de plusieurs populations de VE dans le lait bovin commercial que j’ai pu discriminer grâce à l’utilisation du citrate de sodium pour leur isolation. J’ai découvert qu’elles étaient capables de survivre lors de la digestion in vitro durant laquelle elles protègent leur contenu bioactif, notamment des microARN. Après avoir décrit en détail les différents microARN et protéines encapsulées dans ces VE, j’ai pu trouver des marqueurs spécifiques pour certains sous-ensembles de VE du lait. J’ai aussi montré le transfert de miR-223 bovin à des cellules humaines in vitro et son activité biologique sur l’expression d’un gène rapporteur. J’ai alors exploré l’activité biologique des VE du lait dans un modèle murin de colite induite par le Dextran sulfate sodium (DSS). La prise orale de VE du lait a diminué les symptômes de la maladie, restauré en partie le microbiote intestinal et rétabli la barrière digestive et les niveaux de mucines. J’ai aussi découvert que différentes populations de VE du lait ont différents effets sur l’inflammation du côlon, notamment en modulant le niveau de certains microARN impliqués dans le développement des MICI. Le lait contient donc différentes VE avec des activités biologiques différentes capables de moduler l’inflammation et le développement de pathologies digestives. L’étude des mécanismes qui sous-tendent leur bioactivité pourrait impacter la prise en charge des maladies inflammatoires, permettrait une amélioration des formulations de lait pour les nouveau-nés et serait d’importance pour la santé publique et le traitement industriel du lait commercial. / Extracellular vesicles (EVs) are cellular “fragments” actively released in all biological fluids. They are transported through body circulation and transmit their bioactive content to remote recipient cells. Milk is the biological fluid most enriched in EVs and these encapsulate several bioactive elements with anti-cancer and anti-inflammatory effects and reduce the symptoms of rheumatoid arthritis in vivo. During my thesis, I explored the diversity of EVs present in commercial bovine milk and studied their biological activities in the context of inflammatory bowel diseases (IBD). The results I obtained demonstrate the existence of several EV subsets in commercial bovine milk that I could discriminate using sodium citrate for their isolation. I found these EVs can survive during in-vitro digestion and protect their bioactive content, including microRNAs. After detailing the different microRNAs and proteins encapsulated in these EVs, I found specific markers for certain populations of milk EVs. I also reported the transfer of vesicular bovine miR-223 to human cells in vitro and its biological activity on the expression of a reporter gene. I then explored the biological activities of milk EVs in a mouse model of DSS-induced colitis. The oral intake of milk EVs decreased the symptoms of the disease, restored part of the intestinal microbiota, restored the intestinal barrier and replenished mucin levels. Also, different populations of milk EVs differentially modulated inflammation in the colon, notably by regulating the level of certain IBD-associated microRNAs. Milk therefore contains different EV subsets with different biological activities capable of modulating inflammation and the development of digestive pathologies. Studying the mechanisms underlying their bioactivity could impact the management of inflammatory diseases, improve milk formulations for newborns, and be of importance to public health and industrial milk processing.

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) sont caractérisées par le dysfonctionnement de l'épithélium intestinal et la dérégulation de l'équilibre du système immunitaire. L'inflammation liée aux MII pourrait être déclenchée et / ou exacerbée par des signaux de danger tels que les nucléotides. Les nucléotides activent les récepteurs P2 et leurs niveaux sont modulés par des ectonucléotidases dont la famille des ecto-nucléosides triphosphates diphosphohydrolases (ENTPDases). Nous avons identifié le dernier membre de cette famille d'enzymes que nous avons nommé NTPDase8. Nous avons observé que cette enzyme est exprimée par peu de tissus dont les intestins. Dans cette thèse, nous démontrons que la NTPDase8 est exprimée à la surface apicale des cellules épithéliales intestinales (CEI) au niveau du colon. Nos résultats indiquent que la NTPDase8 est un protecteur clé de l'inflammation intestinale. En effet, elle prévient l'activation du récepteur P2Y6. Nous résultats proposent aussi que l’injection intra-rectale de la NTPDase8 protège totalement les souris de la colite induite par un modèle chimique. Le deuxième aspect abordé dans ma thèse est le rôle régulateur du récepteur P2Y6 dans l'inflammation intestinale. Nos résultats in vivo montrent l'importance de bloquer ce récepteur pharmacologiquement afin d’éviter le développement de l'inflammation et ainsi éviter une boucle inflammatoire. Nous avons également démontré que le récepteur P2Y6 joue un rôle clé dans la régulation de l'activité d'autres récepteurs à nucléotides in vitro, ce qui influence l'homéostasie des cellules épithéliales intestinales. Notre travail décrypte l'importance de la signalisation associée aux nucléotides dans la pathogenèse de la colite expérimentale et met en évidence des propriétés qui pourraient être appliquées à d’autres troubles gastro-intestinaux outre la colite. En extension, ces données suggèrent que l'axe NTPDase8-P2Y6 pourrait être une cible thérapeutique dans le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin. / Inflammatory bowel diseases (IBD) are characterized by a dysfunction of the intestinal epithelium and a dysregulation of the immune system balance. The inflammation underlying IBD could be triggered and/or exacerbated by danger signals such as nucleotides. The nucleotides activate P2 receptors and their level is modulated by ectonucleotidases which include members of the ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolases (E-NTPDases) family. We identified the last member of this family of enzymes, the NTPDase8. We originally found its expression in the intestine at the RNA level. In this work, we demonstrate that NTPDase8 is expressed at the apical surface of intestinal epithelial cells (IEC) in the colon. Our results indicate that NTPDase8 is a key protector of intestinal inflammation by regulating the activation of P2Y6 receptor as the administration of the enzyme protects totally from the intestinal inflammation. In agreement, the deletion of NTPDase8 gene leads to a dramatic increase of inflammation is a murine model of colitis. The second aspect addressed in my thesis is the regulatory role of the P2Y6 receptor in intestinal inflammation. We found that this receptor expressed on IEC is pro-inflammatory and that blocking it pharmacologically prevented the intestinal inflammation triggered in a colitis model. We have also demonstrated that the P2Y6 receptor plays a key role in regulating the activity of other nucleotide receptors in vitro, which influences the homeostasis of intestinal epithelial cells. Our work deciphers the importance of nucleotide signaling in the pathogenesis of experimental colitis and highlights properties that could be applied to other gastrointestinal disorders. In extension, these data suggest that NTPDase8-P2Y6 axis could be a therapeutic target in the treatment of IBD.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.