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Durante o último século, diversas transformações envolvendo diazocompostos foram descobertas. Diazocompostos em presença de um átomo metálico como Rh, Cu, Au, entre outros, dão origem a um carbenóide o qual pode ser utilizado em diversos tipos de transformações. Dentre estas, podem ser destacadas as reações de ciclopropanação, rearranjos de Wolff, formação de ilídeos, reações de inserção C-H e reações de inserção X-H (sendo X= N, O, S, Se, halogênios, etc). As reações de inserção X-H, em especial as inserções de nitrogênio e oxigênio, tem sido muito estudadas nos últimos anos. Para se ter ideia do tamanho da importância dessas reações, as inserções N-H são atualmente usadas como etapa chave do processo da síntese do antibiótico Tienamicina, desenvolvido pela Merck. Recentemente, a primeira síntese total do Maecristal V, um produto natural muito promissor no combate ao câncer, evolveu em uma das etapas chave a reação de inserção O-H. Entretanto, a maior parte das metodologias para reações de inserção são descritas com a utilização de catálise metálica ou por reações fotoquímicas. A organocatálise tem se destacado nos últimos anos, o que pode ser notado pelo crescente número de publicações na área. Além das vantagem como, por exemplo, o menor custo, menor geração de resíduos, menor toxicidade, maior tolerância ao ar e umidade, entre outras. O presente trabalho demonstra uma nova metodologia para reações de inserção O-H, utilizando-se ácidos de Brønsted como organocatalisadores, especificamente um ácido fosfórico. Foram desenvolvidas duas metodologias, uma sem solvente com excesso de um álcool e outra utilizando solvente na presença de uma menor quantidade de álcool, fornecendo rendimentos entre 19-91%. Essas metodologias foram avaliadas em outras substâncias hidroxiladas, tais como, água, fenóis e silanóis, porém sem sucesso nesses casos. Por último, foram realizadas reações de inserção de metanol em alguns exemplos de um exemplo de α-aril-diazoéteres e em α-diazocetona, com rendimentos entre 50-96%, sendo possível mostrar a aplicabilidade do método. Por fim, foi estudada a inserção de metanol em β-ceto-α-diazoésteres, mas não houve sucesso nessa reação. / Over the last century, several transformations involving diazocompounds were discovered. Diazocompounds in the presence of metallic atoms such as Rh, Cu, Au, among others, lead to a carbenoid, which may be used in many kinds of transformations. Among them, we may hightlight cyclopropanation reactions, the Wolff rearrangement, formation of ylides, C-H and X-H insertion reactions (being X= N, O, S, Se, halogen, etc). The X-H insertion reactions, in special insertions of nitrogen and oxygen, have been extensively studied in the last years. To mention the importance of these reactions, a N-H insertion was used as the key step for the preparation of the antibiotic Tienamicene, developed by Merck. Recently, the first total synthesis of Maecristal V, a very promising natural product for cancer treatment, involved an O-H insertion reaction. Despite of that, most methodologies for insertion reactions are still described by metal catalysis or photochemistry reactions. Organocatalisys has been very popular in recent years, as may be seen by the growing number of publications in the area. Beyond this advantage, lower cost, less waste, less toxicity, increased tolerance to air and moisture are also encountered in organocatalysis. The present work demonstrates a new methodology for O-H insertion reaction, using Brønsted acids as the catalyst, specifically a phosphoric acid. Two methodologies were developed, one without solvent and with an excess of alcohol and other using solvent in presence of small amount of alcohol. Insertion reactions were performed in different alcohols, furnishing yields between 19-91%. These methodologies were evaluated with other hydroxylated substances, such as, water, phenols and silanols, but without success. Insertion reactions in the presence of methanol were carried out for some examples of α-aril-diazoesthers and with one example of a α-diazoketone (yields between 50-96%), showing the applicability of this method. Finally, the insertion of methanol in a β-keto-α-diazoesther was studied, but without success in this reaction.

Durante o último século, diversas transformações envolvendo diazocompostos foram descobertas. Diazocompostos em presença de um átomo metálico como Rh, Cu, Au, entre outros, dão origem a um carbenóide o qual pode ser utilizado em diversos tipos de transformações. Dentre estas, podem ser destacadas as reações de ciclopropanação, rearranjos de Wolff, formação de ilídeos, reações de inserção C-H e reações de inserção X-H (sendo X= N, O, S, Se, halogênios, etc). As reações de inserção X-H, em especial as inserções de nitrogênio e oxigênio, tem sido muito estudadas nos últimos anos. Para se ter ideia do tamanho da importância dessas reações, as inserções N-H são atualmente usadas como etapa chave do processo da síntese do antibiótico Tienamicina, desenvolvido pela Merck. Recentemente, a primeira síntese total do Maecristal V, um produto natural muito promissor no combate ao câncer, evolveu em uma das etapas chave a reação de inserção O-H. Entretanto, a maior parte das metodologias para reações de inserção são descritas com a utilização de catálise metálica ou por reações fotoquímicas. A organocatálise tem se destacado nos últimos anos, o que pode ser notado pelo crescente número de publicações na área. Além das vantagem como, por exemplo, o menor custo, menor geração de resíduos, menor toxicidade, maior tolerância ao ar e umidade, entre outras. O presente trabalho demonstra uma nova metodologia para reações de inserção O-H, utilizando-se ácidos de Brønsted como organocatalisadores, especificamente um ácido fosfórico. Foram desenvolvidas duas metodologias, uma sem solvente com excesso de um álcool e outra utilizando solvente na presença de uma menor quantidade de álcool, fornecendo rendimentos entre 19-91%. Essas metodologias foram avaliadas em outras substâncias hidroxiladas, tais como, água, fenóis e silanóis, porém sem sucesso nesses casos. Por último, foram realizadas reações de inserção de metanol em alguns exemplos de um exemplo de α-aril-diazoéteres e em α-diazocetona, com rendimentos entre 50-96%, sendo possível mostrar a aplicabilidade do método. Por fim, foi estudada a inserção de metanol em β-ceto-α-diazoésteres, mas não houve sucesso nessa reação. / Over the last century, several transformations involving diazocompounds were discovered. Diazocompounds in the presence of metallic atoms such as Rh, Cu, Au, among others, lead to a carbenoid, which may be used in many kinds of transformations. Among them, we may hightlight cyclopropanation reactions, the Wolff rearrangement, formation of ylides, C-H and X-H insertion reactions (being X= N, O, S, Se, halogen, etc). The X-H insertion reactions, in special insertions of nitrogen and oxygen, have been extensively studied in the last years. To mention the importance of these reactions, a N-H insertion was used as the key step for the preparation of the antibiotic Tienamicene, developed by Merck. Recently, the first total synthesis of Maecristal V, a very promising natural product for cancer treatment, involved an O-H insertion reaction. Despite of that, most methodologies for insertion reactions are still described by metal catalysis or photochemistry reactions. Organocatalisys has been very popular in recent years, as may be seen by the growing number of publications in the area. Beyond this advantage, lower cost, less waste, less toxicity, increased tolerance to air and moisture are also encountered in organocatalysis. The present work demonstrates a new methodology for O-H insertion reaction, using Brønsted acids as the catalyst, specifically a phosphoric acid. Two methodologies were developed, one without solvent and with an excess of alcohol and other using solvent in presence of small amount of alcohol. Insertion reactions were performed in different alcohols, furnishing yields between 19-91%. These methodologies were evaluated with other hydroxylated substances, such as, water, phenols and silanols, but without success. Insertion reactions in the presence of methanol were carried out for some examples of α-aril-diazoesthers and with one example of a α-diazoketone (yields between 50-96%), showing the applicability of this method. Finally, the insertion of methanol in a β-keto-α-diazoesther was studied, but without success in this reaction.

This Thesis describes the synthesis and characterisation of new alkaline earth metal and aluminium gallyl complexes. Experimental studies were performed to investigate their structure. The reactivity of these species was also studied. <b>Chapter 1</b> introduces metal-metal bonded complexes containing alkaline earth metals and aluminium and the use of gallium(I) analogues of N-heterocyclic carbenes in the synthesis of heterobimetallic complexes of gallium. <b>Chapter 2</b> describes the synthesis and reactivity of alkaline earth gallyl complexes supported by beta-diketiminate ligands. <b>Chapter 3</b> presents the synthesis and reactivity of alkaline earth gallyl complexes supported by the carbazolide ligand CzOx. <b>Chapter 4</b> describes synthesis of aluminium-gallium bonded complexes supported by amidinate and b-diketiminate ligands and the attempted study of their reactivity. <b>Chapter 5</b> presents full experimental procedures and characterising data for the new complexes reported.

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-10-11T13:35:50Z No. of bitstreams: 1 amandacatharinodemello.pdf: 10070208 bytes, checksum: b00c39e2e5a28a1be7b81ed6260d151b (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-10-16T13:59:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amandacatharinodemello.pdf: 10070208 bytes, checksum: b00c39e2e5a28a1be7b81ed6260d151b (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-16T13:59:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amandacatharinodemello.pdf: 10070208 bytes, checksum: b00c39e2e5a28a1be7b81ed6260d151b (MD5) Previous issue date: 2018-07-26 / Desde a síntese do primeiro diazocomposto por Theodor Curtius em 1883, a química envolvendo compostos contendo o grupo diazo tem sido amplamente explorada. Essa é uma importante classe de composto, visto o grande número de transformações químicas as quais estão associados. Dentre elas, pode-se destacar reações de ciclopropanação, rearranjo de Wolff, cicloadição, inserção em ligação C-H e X-H. No presente trabalho é apresentada uma nova metodologia para reações de inserção entre compostos diazocarbonílicos e azalactonas, na presença de uma amina terciária. Após a otimização da reação, o método desenvolvido pôde ser aplicado a diferentes azalactonas e diazocompostos, levando a um extenso escopo, com rendimentos variando de 74 a 98%. Substratos com substituintes aromáticos, alifáticos e insaturados puderam ser explorados e efeitos doadores e retiradores de elétrons foram avaliados. E, ainda, diazocompostos contendo centros estereogênicos também foram aplicados e a análise por CLAE com coluna quiral mostrou que não houve processo de racemização. Parte dos compostos foram submetidos a uma avaliação de atividade biológica, onde os mesmos demonstraram citotoxicidade frente a duas linhagens tumorais, sendo compostos promissores para futuros ensaios biológicos. / Since the synthesis of the first diazo compound by Theodor Curtius in 1883, the chemistry involving substances containing a diazo group has been extensively investigated. They are a remarkable class of compounds due to the range of different transformations they can perform. Cyclopropanations, Wolff rearrangement, cycloadditions, insertion to C-H and X-H bonds are some of the reactions that diazocarbonyl compounds can have. In the present study, a new methodology which consists in tertiary base-promoted insertion reactions of diazo carbonyls to azlactones is described. Under the optimized reaction conditions, the developed method allows the preparation of a wide range substrate scope concerning both diazocarbonyl substrates and azlactones, in yields ranging from 74 to 98%. Aromatic, aliphatic and unsaturated substituents were well tolerated and electronic effects were evaluated. Moreover, diazo bearing stereogenic centers were successfully adopted and chiral HPLC analyses revealed no racemization process. Some of the compounds were submitted to biological evaluation and showed cytotoxic activity against two cancer cell lines, appearing as promising compounds for further biological activities.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(薬科学) / 甲第20303号 / 薬科博第72号 / 新制||薬科||8(附属図書館) / 京都大学大学院薬学研究科薬科学専攻 / (主査)教授 川端 猛夫, 教授 高須 清誠, 教授 竹本 佳司 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DGAM