Le cerveau antérieur est l’aire cérébrale supportant les fonctions biologiques les plus complexes. Certaines altérations de son développement peuvent entraîner des maladies psychiatriques comme l’autisme ou encore la schizophrénie. Ainsi, les cellules du cerveau, appelées neurones, doivent être correctement positionnés au sein du cerveau et établir des connexions (appelées synapses) avec les autres neurones. Ce travail de thèse vise à mieux comprendre comment le positionnement des neurones et la formation des synapses sont régulés dans le cerveau antérieur. En premier lieu, nous avons étudié l’impact de l’activité neuronale sur le positionnement des différents types de neurones du bulbe olfactif. Dans un second temps, nous avons identifié le gène NeuroD2 comme régulateur majeur de la formation synaptique dans le cortex, l’absence de ce gène dans le cortex provoquant également l’altération du comportement social des souris. / The forebrain is the brain area that supports the most complex biological functions. Any alteration during its development can provoke psychiatric disorders such as autism or schizophrenia. The cells composing the brain, called neurons, must be adequately positioned and must establish functional connections (named synapses) with other neurons. This thesis work aims at understanding how neuronal positioning and synapse formation are controlled in the forebrain. In a first instance, we explored the impact of neuronal activity on the positioning of the different subtypes of olfactory bulb neurons. In a second instance, we identified the gene NeuroD2 as a major regulator of synapse formation in the cortex, the absence of this gene leading to social behavior deficits as well.

Le traitement de l'information sensorielle par le cortex cérébral requiert l'activation harmonieuse de micro-circuits neuronaux excitateurs et inhibiteurs interconnectés, ciblant les neurones pyramidaux de couche 5. Ces derniers élaborent les signaux de sortie corticaux et reçoivent un ratio de 20% d'excitation (E) et 80% d'inhibition (I). La dérégulation de cette balance E-I ou du système sérotoninergique conduit à des neuropathologies telles la dépression et la schizophrénie mais les interrelations entre la sérotonine et la balance E-I sont inconnues. Nous avons montré que la 5-HT endogène module la balance E-I en fonction du type de récepteur 5-HT recruté (1A, 2A, 3, 4, 7) et de sa localisation spécifique dans la colonne corticale. Ces données électrophysiologiques constituent la première évidence pour une action modulatrice fine de la sérotonine corticale sur la balance E-I et révèle la ségrégation fonctionnelle des récepteurs 5-HT dans les réseaux de neurones sensoriels.

Les neurones émettent des impulsions électriques suivant une loi dite ''tout-ou-rien'' : un potentiel d'action stéréotypé est généré et propagé pour des amplitudes suffisamment grandes du stimulus, autrement aucune décharge n'a lieu. L'amplitude minimale au-delà de laquelle une impulsion est générée est appelée seuil d'excitabilité. Des expériences in vivo récentes, dans lesquelles l'activité membranaire des neurones du système nerveux central a été enregistrée, ont mis en évidence une variabilité significative de ce seuil. De plus, il a été observé une adaptation du seuil à la dynamique de l'activité membranaire précédant l'initiation des impulsions. Ces observations nous ont intéressées car elles concernaient à la fois les hypothèses fondamentales de la biophysique de l'excitabilité et les conceptions classiques de l'intégration synaptique. Nous nous sommes alors demandé dans quelle mesure et comment les différents mécanismes biophysiques impliqués dans l'excitabilité contribuent à la variabilité du seuil. Nous nous sommes aussi demandé quelle est l'influence spécifique sur la dynamique du seuil d'un mécanisme classique de régulation de la décharge, l'inactivation du canal sodium. Nous avons abordé ces questions à partir d'analyses mathématiques et de simulations numériques de modèles d'excitabilité. Nous avons montré qu'il est possible d'obtenir un seuil variable dans le cadre des hypothèses classiques et de le prédire quantitativement à partir des variables biophysiques de l'excitabilité. Nous avons aussi confirmé que l'inactivation du canal sodium permet de rendre compte des différentes caractéristiques du seuil. Ainsi, notre travail confirme la pertinence des modèles à seuil pour décrire la dynamique de l'excitabilité neuronale.