Chlamydia trachomatis/HSV-2 vaginal co-infections are seen clinically, suggesting that these sexually transmitted pathogens may interact. We previously established an intravaginal Chlamydia muridarum/HSV-2 super-infection model and observed that chlamydial pre-infection protects mice from a subsequent lethal HSV-2 challenge. However, the mechanism of protection remains unknown. The type I interferon, IFN-β, binds to the type I interferon receptor (IFNR), elicits a host cellular antiviral response and inhibits HSV replication in vitro and in vivo. Previous studies have demonstrated that C. muridarum infection stimulates genital tract (GT) IFN-β production; therefore, we hypothesized that chlamydial pre-infection protects mice from HSV-2 challenge via the IFN-β/IFNR-induced antiviral response. To test this prediction, we quantified IFN-β levels in vaginal swab samples. Detection of IFN-β in C. muridarum singly infected, but not in mock-infected animals, prompted the use of the super-infection model in IFNR knockout (IFNR-/-) mice. We observed that C. muridarum pre-infection reduces HSV-2-induced mortality by 40% in wild-type mice and by 60% IFNR-/-mice. Severity of HSV-2 disease symptoms and viral shedding was also similarly reduced by C. muridarum pre-infection. These data indicate that, while chlamydial infection induces GT production of IFN-β, type I IFN-induced antiviral responses are likely not required for the observed protective effect.

Das Tribec-Virus wird zur Gattung der Orbiviren gezählt und wurde erstmals 1963 aus Blutproben aus dem Tribec-Gebirge in der Slowakei isoliert. Mittlerweile ist das Virus auch in vielen anderen Ländern Europas nachgewiesen worden. Wie für die Orbiviren typisch, besteht sein Erbgut aus insgesamt zehn Segmenten Doppelstrang-RNA. 2010 konnte das Genom des Tribec-Virus vollständig sequenziert werden. Das Virus wird meist über Zecken übertragen und steht in Verdacht, bei Säugetieren eine Entzündung des ZNS hervorrufen zu können. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es im Rahmen einer Infektion mit dem Tribec-Virus zu einer verminderten Induktion von Interferon-β in der infizier-ten Wirtszelle kommt. Dies ist auch dann der Fall, wenn gleichzeitig eine Infektion mit einem Interferon-induzierenden Virus vorliegt, was auf eine aktive Hemmung der ange-borenen Immunantwort durch das Tribec-Virus schließen lässt. Neben einer geringeren Aktivierung der Transkription des Interferon-β-Gens konnte in Zellkultur auch gezeigt werden, dass die Menge an freigesetzten Interferon-β nach einer Tribec-Virus-Infektion vergleichsweise gering ist. Als Folge dieser Unterdrückung der angeborenen Immunan-twort trägt es bei Typ-I Interferon-kompetenten Zellpopulationen nach Infektion mit Tribec-Virus zur Induktion eines zytopathischen Effekts bei der besonders stark ausfällt, wenn gleichzeitig mit dem Kontrollvirus RVFV-Clone-13 infiziert wird. RVFV-Clone-13 löst selbst nur einen sehr limitierten zytopathischen Effekt aus. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass bei mit Tribec-Virus infizierten Zellen die Translokation von IRF-3 aus dem Zellzytoplasma in den Zellkern unterbleibt, die einen notwendigen Schritt zur Aktivierung des Interferon-β-Promotors darstellt. Die Hemmung der IRF-3-Transloka-tion konnte auch über die verminderte Induktion von ISG56 nachgewiesen werden. Dies war auch für Zellen möglich, die sowohl mit Tribec-Virus als auch mit RVFV-Clone-13 infiziert worden waren, was den Rückschluss zulässt, dass es auch in diesen Zellen nicht zu einer Translokation von IRF-3 kommt. Von den 10 Segmenten des Erbguts des Tribec-Virus wurden in dieser Arbeit die Segmente 6 und 8 daraufhin untersucht, ob ihre Expression Einfluss auf die Interferoninduktion hat. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass keines der beiden Segmente für ein Protein kodiert, welches die Interferonantwort hemmen würde.