Thèse de doctorat--Sciences naturelles--Faculté des sciences de Paris, 1913. N°: 1353.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 17 juillet 2006). Publié aussi en version papier.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2001. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèse de doctorat : Biologie cellulaire et moléculaire : Paris 12 : 2007. / Thèse uniquement consultable au sein de l'Université Paris 12 (Intranet). Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 350 réf.

Thèse doctorat : Médecine. Biologie cellulaire : Université de Nantes : 2003. / Bibliogr. f. 115-130.

Thèse d'exercice : Médecine. Pédiatrie : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 25-27.

Thèse de doctorat : Médecine. Maladies de l'appareil digestif : Nantes : 2003. / Bibliogr.

Thèse de doctorat--Sciences naturelles--Faculté des sciences de Paris, 1906. N°: 29. / Notes bibliogr.

Durant les dernières décennies, la recherche sur le microbiome intestinal a positionné ce dernier comme important régulateur de nombreux processus physiologiques chez l'humain. Propulsée par les technologies de séquençage à haut débit, la recherche sur l'écologie microbienne a connu un important changement de paradigme. Les méthodes d'isolation et de mise en culture de bactéries d'intérêt sont maintenant, de manière générale, remplacées par le séquençage génétique de communautés microbiennes complètes directement dans leur environnement. Ce type d'analyse, la métagénomique, a révélé l'immense catalogue de gènes bactériens présents dans l'environnement intestinal et a levé le voile sur la majorité silencieuse du microbiote : les microorganismes non-cultivables. Ce vaste catalogue de gènes microbiens représente une véritable mine d'information dans un contexte où la recherche tente de trouver des mécanismes moléculaires expliquant la relation entre le microbiome et la santé des individus. Dans ce contexte, l'apprentissage automatique, qui permet l'analyse de données complexes, peut être utilisé pour pointer vers des effecteurs microbiens d'intérêt. L'objectif du projet est d'utiliser les données métagénomiques d'individus malades et en santé dans une tâche de classification. Plus précisément, notre but est de comparer le pouvoir prédictif de différentes représentations du microbiome, toutes dérivées des données de séquençage en métagénomique non-ciblée. Notre étude a démontré que dans un contexte de classification de phénotype de l'hôte, les méthodes de représentation qui utilisent toute l'information génique séquencée permettent de meilleures performances de prédiction que celles qui utilisent exclusivement l'information contenue dans les banques de données de référence, comme les profils taxonomique et fonctionnel. Nos résultats suggèrent que l'utilisation exclusive de l'information a priori dans un contexte d'apprentissage automatique limite, d'une certaine façon, la possibilité de trouver de nouveaux effecteurs microbiens inconnus des banques de données. / During the last decades, research positioned the gut microbiome as a major regulator of numerous physiological processes in humans. Propelled by next-generation sequencing technologies, the research on microbial ecology has undergone a significant paradigm shift; generally, bacteria isolation and cultivation are now being replaced by genetic sequencing of whole bacterial communities directly from their environment. This type of analysis, referred as metagenomics, revealed the large catalog of microbial genes comprised in the gut environment and lifted the veil on the microbiota's silent majority: non-cultivable microorganisms. This vast catalog of genes represents a real mine of information in a context where research aims at finding molecular mechanisms to explain the relation between microbiome and host health. In this context, machine learning, which allows the analysis of complex data, can be used to point toward promising microbial features. The objective of this project is to use metagenomics data from healthy and diseased individuals in a classification task. More precisely, our goal is to compare the predictive power of different microbiome representations, all derived from untargeted metagenomics data. Our study has shown that in a context of host phenotype classification, representation methods that use all the available sequenced information allow better prediction performances than those that are based on reference databases, like the taxonomic and functional profiles. Our results suggest that the exclusive use of a priori information, in a machine learning context, limits, in a way, the possibility of finding new microbial effectors unknown from reference databases.

L'Abeille domestique (*Apis mellifera*) est une espèce essentielle en écologie mais aussi pour les domaines agricole et pharmaceutique grâce à son activité de pollination et des produits de la ruche. Récemment, les colonies subissent des pertes importantes dues à leur exposition à de multiples stresseurs. Il devient impératif de comprendre comment ces stresseurs, seuls ou en combinaison, perturbent l'homéostasie de l'interaction hôte-microbiote dont dépendent plusieurs fonctions physiologiques clés de l'Abeille, et de développer une approche durable d'atténuation des effets de ces stresseurs. Ainsi, ce projet était articulé autour de trois chapitres visant à comprendre les interactions hôte/microbiote impliquées dans l'exposition à des stresseurs (seuls ou en combinaison) ainsi que les impacts de ces derniers sur le microbiote intestinal et la santé des abeilles et de leurs colonies et développer une approche globale, durable et applicable à l'échelle de la colonie pour améliorer la santé des abeilles en renforçant les propriétés bénéfiques de leur microbiote. Les résultats générés ont mis en évidence le potentiel d'un probiotique commercial (Bactocell®, Lallemand Inc.) à renforcer la stabilité du microbiote des abeilles, ainsi que sa capacité à accroître sa résilience en cas d'exposition à certains stresseurs abiotiques, tel que le Fumidil B® utilisé en apiculture au Canada. Les tests sur les abeilles ont été menés à la fois en cagettes, en conditions contrôlées (*in vivo*), et en rucher, en conditions d'exploitation réelles (*in situ*). Malgré des méthodes d'analyse légèrement différentes, les résultats obtenus se sont révélés cohérents entre ces deux échelles d'étude complémentaires. Au cours du projet, de nouvelles connaissances ont été acquises sur la dysbiose de l'intestin moyen induite par l'exposition à des stresseurs, ainsi que sa corrélation avec la détérioration de la santé des abeilles, soit en termes de mortalité (*in vivo*) ou de performance de traits zootechniques (*in situ*). Cette dysbiose se caractérise par une modification de l'activité fonctionnelle (*in vivo*) ou de l'abondance relative (*in situ*) des principaux genres bactériens du microbiote (dont une diminution des *Lactobacillus*), une augmentation du nombre d'espèces rares ainsi qu'une altération du réseau d'interactions du microbiote. Cette dernière se traduit par une augmentation du nombre d'interactions négatives (témoignant de relations de compétitions par exemple) entre bactéries du microbiote. Nos résultats ont également révélé de manière inédite le mode d'action de la souche probiotique *Pediococcus acidilacticis* (constituant le Bactocell®), qui agit de manière ponctuelle et universelle en renforçant l'activité (*in vivo*) ou l'abondance relative (*in situ*) des *Acetobacteraceae* (genre *Commensalibacter*) et leurs interactions positives avec le reste du microbiote. Ces découvertes ouvrent la voie à une optimisation de l'utilisation du probiotique Bactocell® en apiculture, visant à contrer les effets néfastes des traitements antimicrobiens couramment utilisés dans ce domaine, et à renforcer la santé globale des abeilles. / The domestic honeybee (*Apis mellifera*) plays an essential role in ecology as well as in agricultural, agronomic, and pharmaceutical domains, owing to its pollination activity and hive products. Recently, honeybee colonies have suffered significant mortalities due to exposure to multiple stressors that simultaneously impact colonies. Given that many key physiological systems of bees are extensively regulated by the gut microbiota, it has become imperative to understand how these stressors, alone or in combination, disrupt such systems. Meanwhile, developing a sustainable approach to mitigate these deleterious effects is strongly needed. Thus, this project was structured around three chapters aimed at understanding the host/microbiota interactions involved in exposure to stressors (alone or in combination), as well as the impacts of these stressors on the intestinal microbiota and the health of bees and their colonies and developing a comprehensive solution applicable at the colony scale to enhance the health of bees by reinforcing the beneficial properties of their microbiota. It has highlighted the potential of a commercial probiotic, the Bactocell®, in enhancing the stability of bee microbiota and its resilience to exposure to certain abiotic stressors, such as Fumidil B® used in beekeeping. Tests were conducted both in cages under controlled conditions (*in vivo*) and in apiaries under real field conditions (*in situ*). Despite slightly different analytical methods, the results obtained were consistent across these complementary study scales. Throughout the project, new insights were gained relating to the dysbiosis of the midgut induced by stress exposure, and its correlation with the deterioration of bee health. This dysbiosis is characterized by alterations in core microbiota strains (including a decrease in *Lactobacillus*), an increase in rare species (non-core), and in microbiota evenness, as well as an alteration in microbiota interaction networks. The latter is evidenced by an increase in the number of negative interactions (indicative of competitive relationships, for example) among microbiota bacteria. Our findings also revealed for the first time a mode of action of the probiotic *Pediococcus acidilactici*, (that constitutes the Bactocell®) which acts punctually by reinforcing the *Acetobacteraceae* (genus *Commensalibacter*) and its positive interactions with other members of the microbiota. These discoveries pave the way for optimizing the use of this probiotic in beekeeping, aiming to counteract the harmful effects of antimicrobial treatments commonly used in this field and to enhance the overall health of bees.