Background: The Framingham Study from 1988 showed a heavy impact of diabetes mellitus (DM) on the risk and prognosis of cardiovascular disease (CVD). Several other studies have confirmed that DM is an independent risk factor for coronary heart disease (CHD) and that patients with DM have a poor prognosis. However, the strength of DM as a risk factor is debated. Some studies indicate that DM, as a risk factor for a coronary event, is comparable to already known or established CHD. Also, mechanisms of how diabetes increases the CVD risk are under intensive research. A novel risk factor such as altered fibrinolysis is one of the potential mechanisms explaining the heavy cardiovascular burden in diabetes. Hypofibrinolytic changes can be seen in individuals with metabolic syndrome, insulin resistance, and obesity as well as in patients with manifest diabetes or manifest CHD. Methods: This dissertation is divided in three parts; epidemiological, etiological and interventional. Papers I and II are epidemiological, population based retrospective studies which compare time trends in myocardial infarction and stroke morbidity and mortality between patients with or without diabetes. Papers III and IV have an etiological approach to the fibrinolytic system and CVD risk both in patients with or without diabetes. Paper V is the interventional part of this thesis studying if intensive insulin treatment can improve fibrinolysis in patients with high CVD risk. Results: The incidence and mortality from myocardial infarction and stroke have declined in the counties of Västerbotten and Norrbotten in Northern Sweden. Unfortunately, the subgroup with patients with diabetes and myocardial infarction (MI) in Paper I did not benefit from these favorable trends over the study period. For stroke, this is for the first time declining incidence has been reported in this population. Incidence of first-ever stroke decreased for non-diabetic men with a yearly change of -0.8 percent (p-value  <0.001), and for diabetic women with a yearly change of -1.5 percent (p-value=0.012). Recurrent stroke incidence declined highly significant, p-value  <0.001, for non-diabetic men and women and for diabetic women with a yearly change of -1.5, -2.7, and -5.4 percent, respectively. For diabetic men a non-significant decline of -1.0 percent (p-value=0.28) in stroke incidence was seen. Paper II showed that women with diabetes had decreased incidence for stroke but not men with diabetes. Also, reduced mortality from stroke was found in all patients except for diabetic women with first ever stroke. Patients with diabetes have altered fibrinolysis compared to individuals with normal glucose metabolism. Also, patients with prior MI manifest a hypofibrinolytic stage with low tissue-type plasminogen activator (tPA) activity and high levels of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and fibrinogen. Paper III showed a significant association between decreased tPA activity and increased fibrinogen levels in patients with a first MI when examined 3 months after the event. The results persisted even after adjustment for traditional risk factors and variables mirroring the insulin resistance syndrome and were significant in the whole study group of subjects with MI as well as for men alone. Paper IV, a 10 year follow-up study, showed that in patients with diabetes, tPA-activity significantly predicted the presence of sign(s) of lower extremity arterial disease (LEAD) at the baseline and at the 10-year follow-up. In addition, tPA-mass at the 10-year follow-up was associated with signs of LEAD. Baseline age, hypertension, and HbA1c were independently associated with sign(s) of LEAD at 10 years. This long-term study supports previous findings of a significant association between asymptomatic LEAD and tPA-activity. Thus, tPA-activity may be an early marker of LEAD, although the mechanism of this relationship remains unclear. Several studies report conflicting results regarding benefits and disadvantages of intensive insulin treatment. ORIGIN trial was an international multicenter trial studying effects of intensive insulin treatment on CVD. This thesis reports a Swedish sub-study of ORIGIN trial examining effects of insulin treatment on fibrinolysis. The allocation to insulin treatment did not significantly affect the studied fibrinolytic markers or von Willebrand factor (VWF) compared to the standard treatment. Log mean delta values between baseline and end of study increased significantly for tissue plasminogen activator activity (tPAact) and tPA/PAI-1 complex. For plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tPA antigen (tPAag) and VWF no significant differences were found. Within-group analysis during the whole study period revealed significant changes for tPA/PAI-1 complex, tPA antigen, and VWF in the insulin treatment group but no significant changes in the standard treatment group. The hypothesis that allocation to insulin treatment would improve the levels of markers of fibrinolysis or VWF compared to standard glucose lowering treatment could not be verified.   Conclusion: This dissertation shows that patients with diabetes still have a heavy cardiovascular disease burden with increased risk for MI and stroke compared to individuals with normal glucose metabolism. This cardiovascular burden also includes increased morbidity, mortality, and poorer long-term prognosis. The fibrinolytic system has an impact on cardiovascular disease and this thesis has shown that patients with diabetes have unfavorable changes in their fibrinolysis and that alterations in fibrinolysis can predict future peripheral artery disease. However, intensive insulin therapy did not appear to affect this system to the extent of resulting in reduced cardiovascular morbidity. / Diabetes bakgrund: Diabetes Mellitus är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna i världen. Diabetesförekomsten har ökat påtagligt de senaste årtiondena. Ökningen beror på ökat insjuknande på grund av livsstilsförändringar med minskat fysisk aktivitet och ökad övervikt och även på grund av förbättrad diagnostik. Även förbättrad sjukvård med ökad överlevnad hos patienter med diabetes samt fler andel äldre ökar andelen diabetes patienter i befolkningen. Enligt WHO har antalet patienter med diabetes stigit från 30 miljoner år 1985 till 171 miljoner år 2000 då uppskattningsvis 4,6 % av vuxenbefolkning har diabetessjukdomen. Majoriteten, ca 80 % har diabetes typ 2. WHO:s prognos visar fortsatt kraftig ökning av diabetes med ca 550 miljoner drabbade år 2030. Majoriteten av denna förändring förklaras av diabetes typ 2 som i framtiden beräknas utgöra 90-95% av all diabetes. Diabetes är fortsatt den viktigaste bakomliggande orsaken till terminal njursvikt i industriländer och en av de vanligaste orsakerna till blindhet i världen. Diabetes innebär en kraftigt ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar. Patienter med diabetes som drabbats av hjärt- och kärlsjukdom såsom hjärtinfarkt eller stroke har ofta sämre prognos, både akut och på långsiktigt, jämfört med patienter utan diabetes. På grund av att diabetes är en kronisk sjukdom med många, ofta svåra och kostsamma, komplikationer står diabetesrelaterade sjukvårdskostnader för en betydande del av totala de sjukvårdskostnaderna i världen varierande mellan 2,5 – 25 % av olika länders sjukvårdsbudget. Diabetes och risk för hjärt- och kärlsjukdomar: De klassiska risk-faktorerna för hjärt- och kärlsjukdomar är ålder, rökning, högt blodtryck, högt kolesterol, låg fysisk aktivitet/övervikt och ärftlighet. Lägger man till diabetes till dessa riskfaktorer får man påtagligt ökad risk för kärlsjukdomar som hjärtinfarkt, stroke och perifer kärlsjukdom. Mekanismerna bakom denna överrisk av diabetes är fortfarande åtminstone till viss del oklara och aktuella för intensiv forskning och debatt. Sannolikt har tiden före diabetesdiagnosen, prediabetes, betydelse då vi vet att vid tidpunkt för diagnos har patienterna med typ 2 diabetes haft störd sockeromsättning varierande länge, oftast sannolikt flera år. Andra tänkbara diabetesrelaterade orsaker för ökad hjärt- och kärlsjuklighet kan vara kronisk inflammation, blodets störda levringsfunktion (hypofibrinolys), nedsatt funktion i blodkärlen (endoteldysfunktion), ogynnsam blodfetts-profil, kroniskt höga insulinnivåer och även sannolikt direkt skadlig effekt av det höga sockret på flertal celler och organ i kroppen. Framtidens behandlingsmöjligheter: Aktuella behandlingsriktlinjer betonar vikten av att betrakta individer med diabetes som högriskpersoner avseende hjärt- och kärlsjukdomar oavsett förekomst av känd kärlsjukdom. Sjukvården ska primärpreventivt intensivbehandla de traditionella riskfaktorerna hos individer med diabetes. Det är dock uppenbart att personer även med helt optimalt behandlade riskfaktorer som blodtryck och kolesterol och även optimal sockerkontroll har fortsatt högre risk för hjärt- och kärlsjukdomar, så kallad residual risk, jämfört med personer utan diabetes. Det är viktigt att i framtiden försöka klargöra vilka faktorer som utgör denna residual risk och utveckla behandlingsmöjligheter mot dessa faktorer. Det är sannolikt av största vikt att tidigt identifiera individer med störd sockeromsättning och risk för utveckling av diabetes. Sjukvården bör sträva efter att minimera de negativa effekterna av prediabetes och förebygga progress till manifest diabetes. Avhandlingens syfte: Att kartlägga hur effektiv den traditionella riskfaktorbehandlingen har varit i att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar, särskilt hjärtinfarkt och stroke, hos patienter med diabetes. I avhandlingen  studeras närmare en av de icke traditionella riskfaktorerna nämligen i det blodproppsupplösande systemet, fibrinolysen. Det är numera välkänt att diabetes i sig påverkar fibrinolyssystemet ogynnsamt och att vissa diabetesläkemedel kan påverka fibrinolysen gynnsamt. Vi har studerat om förändringar i fibrinolysen kan prediktera perifer kärlsjukdom hos patienter med diabetes och om intensiv insulinbehandling kan påverka detta fibrinolyssystem. Resultat: Avhandlingen visar att insjuknandet och dödlighet i hjärtinfarkt och stroke har minskat i Västerbotten och i Norrbotten. För stroke var det första gången ett minskat insjuknande kunde rapporteras för denna population. Tyvärr har inte patienter med diabetes och hjärtinfarkt fått ta del av dessa gynnsamma trender under studerad tid. För stroke har kvinnor med diabetes fått minskat insjuknande men inte män med diabetes. Strokestudien kunde också redovisa minskat dödlighet i stroke för alla patienter utom kvinnor med diabetes med en förstagångs insjuknande i stroke. Patienter med diabetes har påverkad fibrinolys jämfört med personer med normal glukosmetabolism. Även patienter med tidigare hjärtinfarkt uppvisar ett hypofibrinolytisk tillstånd med låg tPA-aktivitet och höga nivåer av PAI-1 och fibrinogen. Arbete III visade en association mellan låg tPA-aktivitet och höga nivåer av fibrinogen hos patienter med förstagångs hjärtinfarkt. Detta samband kvarstod även efter justering med traditionella riskfaktorer. Arbete IV, en 10 års uppföljning visade hos patienter med diabetes att tPA-aktivitet kan prediktera förekomsten perifer kärlsjukdom vid baslinjen och även vid 10-års uppföljning. Dessutom var tPA-mass vid 10-års uppföljning associerad med perifer kärlsjukdom. Av de traditionella riskfaktorerna var ålder, hypertension och HbA1c vid studiestart oberoende associerade med förekomst av perifer kärlsjukdom vid 10 års uppföljning. Denna långtidsstudie stöder tidigare fynd av ett signifikant samband mellan asymtomatisk perifer kärlsjukdom och tPA-aktivitet. Sålunda kan tPA-aktivitet vara en tidig markör av perifer kärlsjukdom, även om, den bakom liggande mekanismen för detta är fortfarande oklart. Flera större studier rapporterar motstridiga resultat beträffande för- och nackdelarna med intensiv insulinbehandling. ORIGIN studien var en internationell multicenterstudie som undersökte effekterna av intensiv insulinbehandling på hjärt- och kärlsjukdomar. I arbete V med ORIGIN-studiens svenska kohort undersöktes effekterna av insulinbehandling på fibrinolys. Randomisering till insulinbehandling hade ingen signifikant effekt på de studerade fibrinolytiska markörerna eller von Willebrand faktorn VWF jämfört med standardbehandling. Logaritmerade medeldeltavärden mellan baslinjen och studie slutet ökade signifikant för tPA-aktivitet och tPA/PAI-1-komplexet. För PAI-1, tPA-antigen och för VWF kunde inga signifikanta skillnader visas. Inom-gruppsanalys över hela studieperioden visade signifikanta förändringar för tPA/PAI-1-komplexet, tPA-antigen och VWF i insulingrupp men inga signifikanta förändringar för patienter med standardbehandling. Hypotesen att randomisering till insulinbehandling skulle förbättra nivåerna av fibrinolysfaktorer eller VWF jämfört med standardbehandling kunde inte verifieras Konklusion: Denna avhandling visar att patienter med diabetes har fortsatt ökad risk för hjärtinfarkt och stroke jämfört med individer med normal sockeromsättning. Denna överrisk betyder för patienter med diabetes en ökad risk för insjuknande, svårare sjukdomstillstånd och sämre prognos med ökad risk för återinsjuknande samt även högre dödlighet både på kort och lång sikt. Även andra aktuella studier rapporterar en fortsatt hjärt- och kärlrelaterad överrisk hos patienter med diabetes. Fibrinolyssystemet har betydelse för hjärt- och kärlsjukdomar och denna avhandling visar att patienter med diabetes har ogynnsamma förändringar i sin fibrinolys, så kallad hypofibrinolys. Intensiv insulinbehandling förefaller inte påverka fibrinolysen till den grad att minskad hjärt- och kärlsjuklighet kan ses.