1. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Analyse der Verträglichkeit der neusten BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie Encorafenib/Binimetinib nach vorangegangenem Abbruch früherer Generationen der zielgerichteten Medikation aufgrund von Toxizität. Insgesamt wurden 24 Patient:innen mit einer metastasierten Melanomerkrankung untersucht, die nach einer Therapie mit Vemurafenib/Cobimetinib und/oder Dabrafenib/Trametinib nebenwirkungsbedingt auf Encorafenib/Binimetinib umgestellt wurden. Aufgrund der kleinen Stichprobe ist die Aussagekraft der Resultate eingeschränkt. Deshalb lädt diese Arbeit dazu ein, weitere Studien zu diesem Sachverhalt durchzuführen, um die Validität zu steigern und Relevanz der Ergebnisse zu beweisen. Es erfolgte der Einschluss von erwachsenen Patient:innen aus insgesamt sechs Tumorzentren, die im Zeitraum vom 01.11.2018 bis zum 30.04.2020 auf die BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination Encorafenib/Binimetinib umgestellt wurden. Dabei wurden Daten zu den Patient:innen, Tumoreigenschaften sowie die Ausgangssituation mit Metastasenanzahl und Laborparametern erfasst. Weiterhin wurden Dauer, Outcome sowie jegliche Modifikationen der Therapien erhoben. Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen der verschiedenen Organsysteme unter diesen Therapien wurden mit ihrem Schweregrad dokumentiert. Neben der deskriptiven Betrachtung zur Verträglichkeit wurde eine statistische Auswertung mithilfe von Microsoft Excel und SPSS durchgeführt. 2. Die Untersuchung hat ergeben, dass sich die Rate der Patient:innen mit Nebenwirkungen nach der Umstellung auf Encorafenib/Binimetinib von ursprünglich 100% auf 54,2% reduziert. Auch schwere Grad 3/4-Nebenwirkungen sind unter Encorafenib/Binimetinib weit weniger häufig zu verzeichnen (V/C: 86,7% und D/T: 75% vs E/B: 12,5%). Im Studienkollektiv beklagt jede:r Patient:in unter Vemurafenib/Cobimetinib rund 6,6 sowie unter Dabrafenib/Trametinib 3,3 unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Im Gegensatz treten unter Encorafenib/Binimetinib nur durchschnittlich 0,8 Nebenwirkungen pro Patient:in auf. Folglich deutet die Analyse auf ein selteneres Auftreten von Nebenwirkungen hin, die sich insgesamt mit einem geringeren Schweregrad präsentieren. Betrachtet man die Nebenwirkungen gruppiert nach Organsystemen für die einzelnen Therapien, sind unter Vemurafenib/Cobimetinib vor allem gastrointestinale sowie kutane und subkutane vorherrschend, während unter Dabrafenib/Trametinib vorrangig Fieber und Fatigue sowie muskuloskelettale Beschwerden auffällig werden. Die wenigen Nebenwirkungen unter Encorafenib/Binimetinib betreffen größtenteils das Gastrointestinalsystem oder die Erhöhung der Leberwerte. Unter Encorafenib/Binimetinib sind Therapiepausen (20,8%), Dosisreduktionen (8,3%) und Abbrüche (12,5%) in unserer Kohorte seltener zu beobachten als unter den beiden anderen Therapiekombinationen in deren Zulassungsstudien. Die Daten zu Therapiemodifikationen von Encorafenib/Binimetinib können nicht mit denen der beiden anderen Inhibitor-Kombinationen in dieser Kohorte verglichen werden, da nur Patient:innen mit schlechter Verträglichkeit unter Vemurafenib/Cobimetinib oder Dabrafenib/Trametinib eingeschlossen wurden und damit häufiger Anpassungen der Therapie notwendig waren. 3. Ist eine Melanomerkrankung einmal metastasiert, sinkt die prognostische Überlebenszeit rapide und erfordert demnach eine rasche und effektive Behandlung. Die Ergebnisse unserer Arbeit zeigen die Möglichkeit auf, die gut wirksame zielgerichtete Therapie, trotz aufgetretener Nebenwirkungen, mittels eines Präparatewechsels fortzuführen. Nach toxizitätsbedingtem Abbruch unter anderer Wirkstoffkombination kann durch die Umstellung auf Encorafenib/Binimetinib mit besserer Verträglichkeit, weniger schweren Nebenwirkungen und weniger Therapiemodifikationen gerechnet werden. Damit kann eine kontinuierliche hilfreiche Behandlung gewährleistet werden. Möglicherweise hätten durch eine entsprechende Anpassung der Leitlinie mehr Patient:innen einen längeren progressionsfreien oder -armen Krankheitsverlauf.

Derzeit gibt es keine wirksame Therapie gegen das maligne Melanom. Der Todesligand TRAIL erscheint als eine vielversprechende Krebstherapie. Trotzdessen weisen Melanomzellen sowohl eine bestehende als auch induzierbare TRAIL-Resistenz auf. In der vorliegenden Arbeit wurde die Überwindung der TRAIL-Resistenz durch drei Kinaseinhibitoren untersucht.Das Indirubin-Derivat 8-Rha-β ist in der Lage, die Sensitivität von Melanomzellen für die Todesliganden zu erhöhen und die Resistenz für TRAIL und CD95-Agonisten zu überwinden. Die Behandlung mit 8-Rha-β vermittelt sowohl die Aktivierung des extrinsischen als auch intrinsischen Signalweges. Der Tumorsuppressor p53 zeigte sich als Hauptregulator dieser proapoptotischen Änderungen und ist der Transaktivator der proapoptotischen Proteine, welche durch das 8-Rha-β heraufreguliert wurden. Die Anwendung eines Melanommodells von TRAIL-sensitiven und resistenten Zelllinien konnte eine Sensitivierung für TRAIL mittels des Kinaseinhibitors BMS-345541 aufzeigen. Die Behandlung von BMS-345541 resultierte alleine in einer frühen Bax-Aktivierung, was in den Konformationsänderungen, veränderten Phosphorylierungen und der Translokation von Bax beobachtet werden konnte. Die synergistischen Effekte resultierten aus der Aktivierung von Bid durch TRAIL, welches Bcl-2 inhibiert und der Aktivierung von Bax durch BMS-345541. Mutiertes BRAF wurde als der kritische Faktor für das kutane Melanom identifiziert. In dieser Arbeit wird ein pan-RAF-Inhibitor, L-779,450, verwendet. Dieser Inhibitor sensitiviert ebenfalls für eine TRAIL-induzierte Apoptose. Die Apoptose war mit der Aktivierung des intrinsischen Signalweges verbunden. L-779,450 allein induziert keine Apoptose, aber resultiert in einer Aktivierung von Bax und der Hochregulation von Bim. Die hier identifizierten Kinaseinhibitoren könnten bei der Behandlung des malignen Melanoms helfen, um die TRAIL-Resistenz zu überwinden und die Wirksamkeit TRAIL-vermittelter Therapieformen zu optimieren. / Until today efficient therapies are lacking for metastatic melanoma. The death ligand TRAIL appears as promising in cancer treatment; however, melanoma cells reveal both preexisting and inducible TRAIL resistance. In the present study the mechanisms of TRAIL-induced apoptosis by three kinase inhibitors were investigated. The indirubin derivative 8-Rha-β is able to enhance melanoma cell sensitivity for death ligands and overcomes resistance to TRAIL and CD95 agonists. Indirubin activated the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. The tumor suppressor p53 by its ability to transactivate proapoptotic proteins appeared as master regulator of these proapoptotic changes which was upregulated by indirubin. Applying a melanoma model of TRAIL-sensitive and resistant cell lines, efficient sensitization for TRAIL is demonstrated for the kinase inhibitor BMS-345541. Of note, BMS-345541 alone resulted in early Bax activation, seen by conformational changes, altered Bax phosphorylation and Bax translocation. The synergistic effects resulted from Bid activation in response to TRAIL, which inhibits Bcl-2, and the activation of Bax through BMS-345541. Mutated BRAF represents a critical oncogene in melanoma. Here, we investigated effects of the pan-RAF inhibitor L-779,450, which resulted in strong enhancement of apoptosis in combination with TRAIL. Apoptosis coincided with activation of mitochondrial pathways. Apoptosis induction by L-779,450/TRAIL was dependent on Bax. Thus, activation of Bax by L-779,450 alone was demonstrated by Bax conformational changes. Furthermore, the BH3-only protein Bim was upregulated in response to L-779,450. This identified specific role of these kinase inhibitors, which are able to enhance melanoma cell sensitivity for TRAIL could be helpful for treatment of malignant melanoma to overcome the TRAIL-resistance and to optimize the efficiency of recent therapies.