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Les déterminants du seuil du potentiel d'action dans les neurones corticaux / The determinants of action potentiel threshold in cortical neuronsFekete, Aurélie 15 October 2018 (has links)
Le neurone est une cellule hautement spécialisée qui permet, par des impulsions électriques appelées potentiel d’action (PA) d’assurer la communication neuronale de manière rapide et efficace vers les autres neurones du cerveau. L’axone occupe une place privilégiée dans la genèse du PA. En effet, une région spécialisée de l’axone appelé segment initial de l’axone (SIA) concentre les protéines canaux qui sont à l’origine du PA, les canaux sodium.Le sujet de cette thèse a pour objet d’identifier les facteurs géométriques et électriques contrôlant le seuil du PA. Par une approche essentiellement électrophysiologique couplée à la modélisation, nous identifions ici pour la première fois l’importance de la résistance axiale de l’axone, des canaux sodium et de certains canaux potassium dans le seuil du PA mesuré au corps cellulaire. Cette étude devrait permettre d’affiner et de valider les modèles de seuil du PA en apportant une meilleure compréhension de l’excitabilité neuronale. / The neuron is a highly specialized cell which permits, thanks to electrical impulsion called action potential (AP), to ensure the neuronal communication in a quick and efficient manner towards the other neurons of the brain. The axon takes a privileged place in AP genesis. Indeed, a specified region of the axon, called the axon initial segment (AIS) concentrates channel proteins that are at the origin of the AP, the sodium channels.The subject of this thesis aims to identify the geometrical and electrical factors controlling the threshold of AP. Essentially using an electrophysiological approach coupled with modeling, we identify for the first time here the importance of the axial resistance of the axon, the sodium channels, and some of the potassium channels in the threshold of AP measured in the cell body. This study should permit to refine and validate models of AP threshold by bringing a better understanding of neuronal excitability.
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Autoimmune limbic encephalitis and pathological role of anti-CASPR2 autoantibodies on synaptic function / Les encéphalites limbiques auto-immunes et le rôle pathologique des auto-anticorps anti-CASPR2 sur la fonction synaptiquePieters, Alanah 17 October 2019 (has links)
L’encéphalite limbique à auto-anticorps anti-CASPR2 est une atteinte du système nerveux central, caractérisée par la présence des auto-anticorps (autoAcs) dirigé contre CASPR2 dans le sérum et fluide céphalorachidien. La pathologie affecte majoritairement des hommes âgés présentant l’épilepsie comme symptôme prédominant. CASPR2 est une molécule d’adhésion neuronale, connue pour son rôle d’assemblage des canaux Kv1, régulateurs de l’excitabilité neuronale, à la région juxtaparanodale du nœud de Ranvier, une organisation essentielle pour la conduction saltatoire des flux nerveux. Un nombre croissant de données dans la littérature suggère un rôle pour CASPR2 dans des fonctions synaptiques et l’activité neuronale. Ceci pourrait expliquer l’épilepsie, un symptôme neurologique qui trouve son origine dans la perturbation de l’activité neuronale, observée chez les patients avec de l’encéphalite limbique anti-CASPR2. Dans ce travail de thèse, j’ai utilisé des autoAcs de patients comme outil pour investiguer le rôle de CASPR2 dans des neurones normalement développés en culture, permettant aussi d’évaluer l’effet des autoAcs des patients sur les fonctions synaptiques et de révéler des mécanismes physiopathologiques possibles sous-jacents à la maladie. Je me suis d’abord intéressée aux effets des autoAcs des patients sur l’expression et la distribution en surface de CASPR2 et sur l’expression des canaux Kv1.2 dans des neurones hippocampiques matures in vitro. J’ai montré que les neurones inhibiteurs sont positifs pour les canaux Kv1.2 et CASPR2 en surface, et que les autoAcs de patients augmentent l’expression de Kv1.2 et n’induisent pas l’internalisation de CASPR2. Dans un second temps, j’ai analysé les effets des autoAcs de patients sur les synapses excitatrices et inhibitrices dans des neurones hippocampiques immatures et matures in vitro. Dans les neurones immatures, la densité des épines dendritiques et le contenu des récepteurs AMPA sont augmentés, tandis que dans les neurones matures l’altération de la géphyrin suggère une perturbation de la transmission neuronale après traitement avec des autoAcs de patients. Mes résultats permettent de mieux comprendre les fonctions de CASPR2 dans les processus synaptiques et révèlent des mécanismes pathologiques possibles des autoAcs anti-CASPR2 menant à la présentation clinique des patients atteints d’encéphalite limbique anti-CASPR2 / Anti-CASPR2 autoimmune limbic encephalitis is a central nervous system disorder, characterized by the presence of autoantibodies (autoAbs) directed against CASPR2 in the serum and cerebrospinal fluid. Elderly men are mostly affected, with epilepsy being the predominant symptom. CASPR2 is a neuronal cell adhesion molecule, known for its role in gathering Kv1 channels, regulators of neuronal excitability, at the juxtaparanodal region of the node of Ranvier, an essential organization for saltatory conduction of nervous influxes. Increasing sets of data in literature point out a role for CASPR2 in synaptic functions and neuronal activity. This could explain the observed epilepsy, a neurological symptom that finds its origin in disturbed neuronal activity, in patients with anti-CASPR2 autoimmune limbic encephalitis. In this work, I used patients’ autoAbs as a tool to investigate the role of CASPR2 in normally developed cultured neurons which also allowed me to assess the effects of patients’ autoAbs on synaptic functions and reveal possible physiopathological mechanisms underlying the disease. I first assessed the effects of patients’ autoAbs on CASPR2 surface expression and distribution and on Kv1.2 channel expression in mature in vitro hippocampal neurons. I provided evidence that inhibitory neurons are positive for both Kv1.2 channels and surface CASPR2, and that patients’ autoAbs increase Kv1.2 expression and do not induce CASPR2 internalization. Secondly, I analyzed effects of patients’ autoAbs on excitatory and inhibitory synapses in vitro, in immature and mature hippocampal neurons. In immature neurons, dendritic spine densities and AMPA receptor content are increased, while in mature neurons alteration of gephyrin suggests disturbed neuronal transmission after treatment with patients’ autoAbs. My results allow for a better understanding of CASPR2 functions in synaptic processes and unravel possible pathological mechanisms regarding how anti-CASPR2 autoAbs lead to the clinical presentation of patients with anti-CASPR2 autoimmune limbic encephalitis
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