Titre de l'écran-titre (visionné le 10 janvier 2024) / Les environnements de haute altitude (>2,500 m) se caractérisent par une disponibilité réduite en oxygène par rapport au niveau de la mer, un état connu sous le nom d'hypoxie environnementale. L'acclimatation à de telles altitudes implique des ajustements systémiques, cellulaires et subcellulaires visant à optimiser l'utilisation de l'oxygène et la production d'énergie. Chez certains individus, cette acclimatation réussit à maintenir l'homéostasie systémique sans autres compromises fonctionnels (acclimatation adaptative), tandis que chez d'autres, des effets néfastes concomitants surviennent dans des processus physiologiques parallèles (acclimatation inadaptée). Cette divergence est clairement illustrée par les souris FVB et les rats Sprague Dawley (SD) nés et élevés en laboratoire à haute altitude. Les souris FVB présentent des phénotypes adaptatifs avec une augmentation de la ventilation, du volume courant, de la surface alvéolaire, du volume pulmonaire et du taux métabolique, accompagnée seulement d'une augmentation modérée de l'hématocrite et de la concentration d'hémoglobine. En revanche, les rats SD montrent des phénotypes mal-adaptatifs avec un contrôle respiratoire altéré, un hématocrite et une concentration d'hémoglobine excessifs, une hypertrophie du ventricule droit et un métabolisme réduit. Puisque cette divergence n'existant pas chez les animaux normoxiques, dans cette étude, nous testons l'hypothèse que l'acclimatation à l'hypoxie environnementale déclenche des ajustements systémiques, cellulaires et subcellulaires adaptés à l'hypoxie chez les souris FVB, mais pas chez les rats SD. Ces ajustements se manifestent par une amélioration de la capture et du transport de l'oxygène, ainsi que des modulations métaboliques tissu-spécifiques au niveau cellulaire et mitochondrial. Pour ce faire, des souris FVB et des rats SD mâles adultes ont été exposés à l'hypoxie normobare (12% O₂) pendant 0, 1, 7 ou 21 jours afin de recréer le processus d'acclimatation. Après chaque période d'exposition, nous avons mesuré les paramètres ventilatoires, hématologiques et métaboliques in vivo. Ensuite, ex vivo, des échantillons frais de foie et de cortex cérébral rétrosplénial, deux des tissus les plus exigeants sur le plan métabolique chez les rongeurs, ont été utilisés pour évaluer les ajustements de la bioénergétique mitochondriale (e.g., les taux de synthèse d'ATP et de consommation d'O₂) au cours de l'acclimatation. Enfin, l'activité de la citrate synthase (indice du contenu mitochondrial) et les activités des enzymes représentatives des voies métaboliques glycolytique (hexokinase), aérobie (pyruvate déshydrogénase) et anaérobie (lactate déshydrogénase) ont été quantifiées dans des échantillons congelés de foie et de cortex rétrosplénial. Au niveau systémique, l'acclimatation à l'hypoxie produit chez les souris des augmentations précoces de la ventilation complémentées par des augmentations modérées chroniques des paramètres hématologiques qui doivent améliorer la capture et le transport de l'oxygène. Au niveau cellulaire, la régulation transitoire du métabolisme glycolytique anaérobie semble soutenir les ajustements mitochondriaux organe-spécifiques. La plasticité mitochondriale améliore le métabolisme aérobie dans le foie, tandis que dans le cortex rétrosplénial, elle favorise un état de production d'énergie aérobie plus efficace (plus d'ATP synthétisé avec moins d'oxygène consommé). Chez le rat, la réponse ventilatoire contrainte peut être insuffisante et nécessiter une compensation hématologique excessive. La plasticité mitochondriale semble absente dans le foie, alors que son expression dans le cortex rétrosplénial repose fortement sur des augmentations énergétiquement coûteuses du contenu mitochondrial pour soutenir les demandes d'énergie. Étant donné que l'amélioration de la capture, du transport et de l'utilisation de l'oxygène dans des conditions hypoxiques sont des caractéristiques typiques des espèces natives de haute altitude, la réponse d'acclimatation observée chez les souris peut être considérée comme adaptative, tandis que la réponse hématologique exacerbée et la faible plasticité métabolique (mitochondriale) des rats affecteront probablement leurs performances physiologiques en cas d'hypoxie environnementale, ce qui les rendra par conséquent inadaptés. Nos résultats contribuent à une meilleure compréhension des bases systémiques, cellulaires et subcellulaires de l'acclimatation adaptative et inadaptée à la haute altitude chez les mammifères. Enfin, comme les souris FVB et les rats SD sont des souches dérivées respectivement des souris domestiques et des rats communs, la divergence physiologique qui se produit pendant l'acclimatation à l'hypoxie peut expliquer, au moins en partie, la capacité des souris à coloniser des habitats de haute altitude, contrairement aux rats, et renforce l'hypothèse selon laquelle les souris sont préadaptées à la haute altitude. / High-altitude environments (>2,500 m) are characterized by the reduced availability of oxygen compared to sea level; a condition known as environmental hypoxia. Acclimatization to high altitude involves various adjustments at the systemic, cellular, and subcellular levels, aiming to optimize oxygen utilization and energy production. In some individuals, acclimatization successfully maintains systemic homeostasis with no further functional trade-offs (adaptive acclimatization), whereas in others, concomitant detrimental effects happen in parallel physiological processes (maladaptive acclimatization). This divergence is evident in FVB mice and Sprague Dawley (SD) rats born and raised in laboratory conditions at high altitudes. The FVB mice display hypoxia-adaptive phenotypes, with increased ventilation, tidal volume, alveolar surface area, lung volume, and metabolic rate, along with only moderately elevated hematocrit and hemoglobin concentration. Conversely, the SD rats exhibit maladaptive phenotypes, including impaired respiratory control, excessive hematocrit and hemoglobin concentration, right ventricular hypertrophy, and depressed metabolism. Since such divergence is absent in normoxic animals, in this study, we test the hypothesis that acclimatization to environmental hypoxia triggers systemic, cellular, and subcellular hypoxia-adaptive adjustments in FVB mice but not in SD rats in the form of enhancements in oxygen capture and transport and tissue-specific metabolic modulations at the cellular and mitochondrial levels. To achieve this, we exposed adult male FVB mice and SD rats to normobaric hypoxia (12% O₂) for 0, 1, 7, or 21 days to recreate the process of acclimatization. After each exposure period, we measured ventilatory, hematologic, and metabolic parameters in vivo. Additionally, we assessed mitochondrial bioenergetics (e.g., ATP synthesis and O₂ consumption rates) during acclimatization using fresh samples of liver and retrosplenial brain cortex, two of the most metabolically demanding tissues in rodents. Furthermore, we quantified the activity of citrate synthase (an index of mitochondrial content) and the activities of enzymes representative of glycolytic (hexokinase), aerobic (pyruvate dehydrogenase), and anaerobic (lactate dehydrogenase) metabolic pathways in frozen samples of liver and retrosplenial cortex. At the systemic level, acclimatization to hypoxia in mice led to early increases in ventilation complemented by chronic moderate enhancements in hematological parameters, which should improve oxygen capture and transport. At the cellular level, the transient upregulation of anaerobic glycolytic metabolism appears to support organ-specific mitochondrial adjustments. Notably, mitochondrial plasticity enhanced aerobic metabolism in the liver while promoting an efficient aerobic energy-production state (more ATP produced with less oxygen consumed) in the retrosplenial cortex. In rats, the constrained ventilatory response may prove insufficient and necessitate excessive hematological compensation. Moreover, mitochondrial plasticity appears to be absent in the liver of rats, whereas in the retrosplenial cortex, it heavily relies on energetically expensive increases in mitochondrial content to meet energy demands. Since enhanced oxygen capture, transport, and utilization under hypoxic conditions are typical features of high-altitude-native species, the acclimatization response observed in mice can be considered adaptive, whereas the exaggerated hematological response and limited metabolic (mitochondrial) plasticity in rats are likely to impact their physiological performance in environmental hypoxia, making it maladaptive. Our findings contribute to a better understanding of the systemic, cellular, and subcellular mechanisms underlying adaptive and maladaptive acclimatization to high altitude in mammals. Ultimately, considering that FVB mice and SD rats are strains derived from house mice and common rats respectively, the physiological divergence observed during acclimatization to hypoxia may partly explain the ability of mice to colonize high-altitude habitats, in contrast to rats. This further supports the hypothesis that mice are pre-adapted to high altitude.

A l'éveil comme au cours du sommeil, en plaine comme en haute altitude, le maintien d'une oxygénation artérielle stable et élevée est un marqueur essentiel d'une bonne réponse physiologique de l'organisme. L'intolérance à l'altitude regroupe des pathologies graves voire fatales dont le développement est en lien direct avec le taux d'oxygénation artériel des sujets. D'autre part, en plaine, la prévalence élevée du syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) incite les chercheurs au développement de modèles d'études spécifiques, permettant d'investiguer les conséquences du principal stimulus du SAOS : l'hypoxie intermittente. La chémosensibilité pourrait avoir un impact important dans ces deux pathologies, ayant pour rôle le maintien des gaz du sang à des valeurs normales, en adaptant la ventilation aux conditions externes ou internes à l'organisme.Les objectifs de ce travail étaient de comprendre l'impact de la chémosensibilité (avec d'autres mécanismes décrits dans la littérature) sur l'oxygénation et la tolérance à l'altitude, d'étudier les effets de la résistance expiratoire sur l'amélioration de l'oxygénation, ainsi que les conséquences de l'hypoxie intermittente chronique sur la plasticité du chémoréflexe.Il en ressort que la chémosensibilité périphérique à l'hypoxie a un impact majeur sur le développement de l'intolérance à l'altitude. Cela semble en outre être un facteur prédictif de la survenue de ces pathologies. En hypoxie, une amélioration efficace de l'oxygénation a été obtenue par l'utilisation d'une résistance expiratoire calibrée à 10 cm H2O permettant l'amélioration de la diffusion alvéolo-capillaire. L'exposition à l'hypoxie intermittente chronique nocturne a provoqué une fragmentation du sommeil ainsi qu'une intensification de la chémosensibilité à l'hypoxie et à l'hypercapnie.Ainsi, une altération de la réponse des corps carotidiens à l'hypoxémie participerait au développement du mal aigu des montagnes et de ses complications, tout en facilitant sa prédiction avant ascension. L'utilisation d'une résistance expiratoire pourrait permettre de combler la désaturation exagérée retrouvée chez les sujets sensibles à l'altitude lors d'un séjour en haute montagne. Il apparaît également que la chémosensiblité périphérique et centrale (CO2 et O2) fasse preuve d'une plasticité importante en réponse à l'hypoxie intermittente nocturne chez des sujets sains. / At awakening and during sleep, at sea level or in high altitude, maintaining a high level in arterial blood oxygenation is a marker for an adaptated physiological response external and internal factors.High altitude illness encompasses pathologies, that sometimes could be fatal, and which seems to be correlated with the level of arterial oxygenation in hypoxia.Secondly, at sea level and in general population, the high prevalence of obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) encourage scientists to develop new models for studying consequences of the main OSAS' stimulus: intermittent hypoxia.Chemosensitivity could play an important role in those two different diseases, with regulation of blood gases and homeostasis by controlling ventilation.Our objectives was to investigate (1) impact of chemosensitivity on blood oxygenation and tolerance to high altitude, comparatively to other physiological factors commonly involved, (2) effects of using positive expiratory pressure in order to improve oxygenation in hypoxia, and (3) consequences of chronic exposure to nocturnal intermittent hypoxia on chemoreflexe plasticity.We found that peripheral chemoresponse to hypoxia play a crucial role in high altitude illness development. Moreover, this variable seems to be a predictive factor for those diseases. In hypoxic conditions, using a positive expiratory pressure (10 cmH2O) lead to a significant improve in arterial oxygenation, by increasing pulmonary diffusion. Finally, nocturnal intermittent hypoxia induced significant sleep disturbances and major changes in chemoresponse to hypoxia and hypercapnia.