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Origine néonatale du syndrome de désacclimatation à l'hypoxie chronique chez le rat

Lumbroso, Delphine 19 April 2018 (has links)
Le Mal Chronique des Montagnes est un syndrome de désacclimatation à l'hypoxie chronique qui survient à l'âge adulte chez des individus natifs de haute altitude (>2500m). Si les symptômes sont bien décrits (hypoventilation, érythrocytose excessive, hypertension artérielle pulmonaire), ses origines restent floues. Récemment, une étude menée sur de jeunes hommes malades du Mal Chronique des Montagnes a ouvert la voie à une nouvelle hypothèse concernant les origines de cette maladie. En effet, il semblerait que l'ensemble des patients étudiés aurait connu des épisodes hypoxiques autour de la naissance. L'hypothèse d'une origine néonatale au Mal Chronique des Montagnes est alors apparue. Dans ce contexte, notre hypothèse générale est que l'hypoxie postnatale contribue à l'apparition du Mal Chronique des Montagnes. Notre objectif fut de montrer que l'hypoxie postnatale contribue à l'apparition d'un syndrome de désacclimatation à l'hypoxie chronique chez deux populations de rats, vivant au niveau de la mer (Québec, Canada), ou en haute altitude (lnstitut Bolivien de Biologie d'Altitude, La Paz, Bolivie - 3600m). Au niveau de la mer, nos résultats montrent que l'hypoxie postnatale au cours des premiers jours de vie entraine chez l'adulte un défaut d'acclimatation à l'hypoxie chronique. Celui-ci se caractérise par une érythrocytose excessive, une altération de l'acclimatation ventilatoire, et une hypertension artérielle pulmonaire. Les animaux vivant à haute altitude montrent les mêmes défauts d'acclimatation, qui s'accompagnent en outre d'une altération de la morphologie pulmonaire et une durée de vie plus courte. L'ensemble de ces symptômes est diminué si les animaux d'altitude sont élevés pendant les 15 premiers jours de vie dans un environnement recréant les conditions de pression d'oxygène du niveau de la mer. Ces résultats confirment l'hypothèse d'une origine postnatale du syndrome de désacclimatation à l'hypoxie chronique chez le rat adulte et suggère que l'hypoxie postnatale contribue à l'apparition du Mal Chronique des Montagnes chez l'homme.
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Fonctions du long ARN non-codant MALAT1 dans la réponse à l'hypoxie

Sallé, Sandrine 13 December 2023 (has links)
Le gène metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, ou MALAT1 code pour un long ARN non codant (lncRNA) dont la maturation aboutit à la formation de Malat1 nucléaire et d'un petit ARN non codant cytoplasmique, le MASCRNA. Même si les fonctions physiologiques de Malat1 et du MASCRNA restent largement inconnues, les niveaux de Malat1 sont, depuis sa découverte, associés aux processus tumoraux. En effet, il a été rapporté par de nombreuses études que les niveaux des transcrits de MALAT1 étaient augmentés dans tous les types de cancers et associés à un mauvais pronostic pour les patients. Or, la prolifération tumorale et la dissémination des métastases surviennent dans un milieu notamment hypoxique. Dans ce contexte, l'hypothèse générale de la présente thèse était que l'expression de Malat1 est modulée par l'hypoxie, et que la réponse tissulaire à l'hypoxie est altérée lorsque cette modulation est bloquée ou absente. En premier lieu, la voie de signalisation régissant l'expression de MALAT1 pendant l'hypoxie a été caractérisée par la technique de gène rapporteur. Dans des essais cellulaires, la modulation de la transcription de MALAT1 a été augmentée par l'hypoxie, et contrôlée par le facteur induit par l'hypoxie HIF-1α, lui-même activé par une cascade signalétique impliquant l'AMPK. Nous avons ensuite évalué l'importance de Malat1 dans la réponse à l'hypoxie, avec un focus particulier sur deux tissus dont les fonctions sont très sensibles à l'oxygène, soit le poumon, où Malat1 est fortement exprimé de façon constitutive, et le tissu adipeux brun, dont l'activité thermogénique dépend de l'oxygénation. Dans ces deux tissus, l'exposition de souris à l'hypoxie (10% O₂) a aussi augmenté les niveaux de Malat1. L'absence de Malat1 par invalidation génétique a protégé les poumons de l'hyperréactivité induite par l'hypoxie en augmentant le volume alvéolaire et l'extraction de l'oxygène. De plus, une corrélation négative entre les niveaux d'expression du MASCRNA et le déclin des fonctions respiratoires de patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) a été observée, suggérant que la transcription accrue de MALAT1 est délétère pour la physiologie pulmonaire. Dans le tissu adipeux brun, autant l'hypoxie que l'absence de Malat1 ont favorisé le ralentissement de l'activité de la chaine respiratoire mitochondriale, suggérant que Malat1 stimule la thermogenèse. Par essais de gène rapporteur, nous avons démontré que Malat1 inhibe la dégradation de la région 3'UTR de Prdm16, un coactivateur transcriptionel essentiel à la réponse thermogénique du tissu adipeux brun. Ce mécanisme de stabilisation a augmenté les niveaux protéiques de Prdm16, et pourrait ainsi contribuer aux effets positifs de Malat1 sur le tissu adipeux brun. En conclusion, en s'appuyant sur les mécanismes déjà décrits dans la littérature, cette thèse démontre que l'hypoxie augmente les niveaux de Malat1, et établit des liens de causalités entre les phénotypes observés en absence de Malat1 et les fonctions potentielles de ce lncRNA dans la réponse tissulaire aux niveaux d'oxygène de l'organisme, notamment sur la physiologie pulmonaire ainsi que le métabolisme du tissu adipeux brun. Ce travail ouvre la voie à de nombreux travaux qui permettront d'affiner nos observations, mais également de mettre en lumière de nouvelles cibles thérapeutiques dans le contexte de la MPOC. / Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1, is a conserved, long non-coding RNA (lncRNA) whose processing results in the formation of mature nuclear MALAT1 and small cytoplasmic MASCRNA. Although the physiological functions of MALAT1 and MASCRNA are unknown, MALAT1 has been associated with tumor development. Indeed, numerous studies reported that the levels of MALAT1 are increased in all types of cancers and associated with poor prognosis. Both tumor proliferation and metastasis involve hypoxic milieu and signaling. In this context, the main hypothesis of the present thesis was that hypoxia increases MALAT1 transcription, and that cellular and tissular responses to hypoxia are altered in the absence of Malat1. Using a gene reporter technique, we first found that MALAT1 expression was increased by hypoxia through the activation of the transcription factor hypoxia-inducible factor HIF-1α by AMPK signaling. We next evaluated in mice the contribution of Malat1 in the response to hypoxia, with special attention to two tissues notable sensibility to oxygen status, namely the lung, which constitutively expresses high levels of Malat1, and brown adipose tissue, a thermogenic organ driven by uncoupled respiration. In mice exposed to hypoxia (10% O₂), Malat1 expression was increased in both tissues. Genetic ablation of Malat1 protected mice against hypoxia-induced lung hyperresponsiveness through increased alveolar volume and enhanced oxygen extraction. In addition, a robust correlation between MASCRNA levels and the decline of lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) was observed, suggesting that increased MALAT1 transcription is deleterious to lung physiology. In brown adipose tissue, Malat1 deficiency by itself resulted in hypometabolism, an effect similarly observed after exposure to hypoxia, suggesting a central role for Malat1 in mitochondrial activity. Using a gene reporter assay, we further found that Malat1 inhibited the degradation of the 3'UTR region of Prdm16, a transcriptional coactivator essential to the thermogenic program of brown adipose tissue. This stabilizing mechanism stimulated Prdm16 protein levels, which could have contributed to positive effects of Malat1 on this tissue in mice. In conclusion, hypoxia increased Malat1 expression and its absence in two tissues altered their adaptive responses to low oxygen levels. Thus, the work presented in this thesis highlighted causal links between the phenotypes observed in the absence of Malat1 and the potential functions of this lncRNA in tissue responses to hypoxia, notably on lung physiology and brown adipose tissue metabolism. Finally, although more mechanistic and translational studies are required to build upon our observations, our findings suggest new potential therapeutic targets against CODP.
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Étude de la perception et de l'adaptation à l'hypoxie chez la levure pathogène opportuniste Candida albicans

Burgain, Anais 02 February 2024 (has links)
Candida albicans est une levure pathogène opportuniste responsable d’infections appelées candidoses. Ce type d’infection est particulièrement grave chez les personnes ayant un système immunitaire affaibli. Toutefois, peu de traitements sont disponibles et une augmentation des résistances font que les infections fongiques sont un problème de santé publique majeur. Au sein de l’hôte, cette levure doit s’adapter à l’environnement parfois hostile des différentes niches. Afin de persister chez l’être humain, ce micro-organisme doit être en mesure de percevoir les changements environnementaux et adapter son métabolisme en conséquence. L’adaptation aux nutriments disponibles ainsi que de la teneur en oxygène sont deux éléments importants pour le développement dans les différentes niches. La compréhension de l’adaptation de cette levure au sein de l’hôte pourra permettre l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons effectué une analyse métabolomique à différents temps d’exposition à l’hypoxie dans le but de découvrir pour la première fois la réponse métabolomique de C. albicans lorsque cette levure est confrontée à une déplétion en oxygène. Nous avons observé un remodelage métabolique important en particulier concernant la glycolyse, la voie des pentoses phosphates et la paroi cellulaire. Le lipidome de C. albicans est également fortement affecté par l’hypoxie, en particulier les composants de la membrane plasmique tels que les phospholipides, les sphingolipides et l’ergostérol. Les données transcriptomiques corroborent les résultats observés lors de l’étude métabolomique. Enfin, nous avons testé la sensibilité de C. albicans à différents stress afin de confirmer l’altération physiologique provoquée par l’hypoxie comme suggérée par l’analyse du métabolome. Nous avons également réalisé un criblage de banques de mutants afin d’identifier des régulateurs de la flexibilité métabolique hypoxique. Nous avons identifié le rôle de Snf5, une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, permettant de coordonner la disponibilité en nutriments et en oxygène avec la réponse transcriptionnelle pour permettre l’adaptation aux changements environnementaux. Snf5 est nécessaire pour la réponse transcriptionnelle relative au commensalisme et aussi aux traits de virulence de C. albicans. Nous avons confirmé ces observations par des tests de colonisation intestinale dans un modèle murin et le mutant snf5 s’est révélé incapable de persister dans le tractus digestif des souris. Le mutant snf5 présente également une atténuation des traits de pathogénicité : il ne peut former des hyphes, ne cause pas de dommage aux cellules de l’hôte et il est avirulent dans un modèle d’infection des larves de Galleria mellonella. L’étude des interactions génétiques a permis d’identifier un lien entre SNF5 et le gène de l’adénylate cyclase CYR1. Ceci suggère que Snf5 et Cyr1 appartiennent à la même voie de signalisation afin de permettre la flexibilité métabolique hypoxique. Les travaux de cette thèse ont permis de connaitre la réponse métabolomique hypoxique chez C. albicans et apportent des connaissances fondamentales sur cette levure. Cette compréhension pourra par la suite servir à cibler les voies métaboliques importantes pour la survie au sein de l’hôte et ainsi permettre le développement de nouveaux antifongiques. Nous avons également identifié le rôle de Snf5 pour la flexibilité métabolique hypoxique. L’absence de Snf5 provoque un défaut majeur de virulence chez C. albicans, ceci renforce l’idée de cibler les voies métaboliques pour lutter contre cette levure. Ainsi Snf5 ou un autre membre du complexe SWI/SNF pourrait être une cible thérapeutique pour le développement de nouveaux traitements antifongiques.
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Effet de la progestérone sur la réponse ventilatoire à l'hypoxie chez le rat en développement

Hichri, Oubaidallah 18 April 2018 (has links)
Notre hypothèse est que la progestérone est un stimulant respiratoire chez le rat en développement. Nous avons établi, la courbe dose/réponse de la progestérone à différentes doses pour des rats de 4 et de 12 jours. Puis, nous avons étudié son effet à 4 mg/kg sur la réponse ventilatoire à l'hypoxie pour des rats de 1, 4, 7 et 12 jours. Dans chaque âge, 2 groupes de rats selon l'injection unique en intra-péritonéale de progestérone ou de solution saline ont subi des mesures par pléthysmographie de ventilation et de métabolisme en normoxie et en hypoxie. En normoxie, la progestérone à 4 mg/kg n'a pas d'effet sur la ventilation et le métabolisme, réduit la fréquence des apnées chez les 1 jour et l'augmente chez les 12 jours. En hypoxie, elle augmente la réponse ventilatoire d'une manière âge dépendante sans changer le métabolisme.
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Indices micropaléontologiques et géochimiques de changements récents de l'oxygénation et la température des eaux profondes du Golfe du St-Laurent

Genovesi, Linda January 2009 (has links) (PDF)
L'analyse du contenu micropaléontologique et géochimique d'une carotte sédimentaire (48°20'N, 61°30'W, à 409 m de profondeur) prélevée dans le Chenal Laurentien du Golfe du St-Laurent a été effectuée dans le but de reconstruire les variations de productivité pélagique et de conditions benthiques au cours des derniers siècles. L'objectif de cette étude est de vérifier l'extension régionale de la tendance récente vers l'eutrophisation et l'hypoxie benthique récemment signalée dans l'Estuaire Maritime du St-Laurent. Les assemblages de dinokystes révèlent des conditions pélagiques relativement uniformes. Les données géochimiques (C organique, C/N) et isotopiques (δ¹³Corg, δ¹⁵N) suggèrent également des flux organiques uniformes durant les derniers siècles. Cependant, des changements significatifs sont enregistrés dans les assemblages de foraminifères benthiques. L'augmentation de l'abondance relative des espèces Cassidulina laevigata et Brizalina subaenariensis dans les 8 cm supérieurs de la carotte suggère que les eaux profondes ont subi une diminution des concentrations en oxygène dissous durant les ~65 à 45 dernières années. De plus, la diminution de l'abondance relative de Nonionellina labradorica simultanée à l'augmentation de Oridorsalis umbonatus suggère une diminution de l'influence des eaux du Courant du Labrador par rapport à celles des eaux de l'Atlantique Nord dans le Chenal Laurentien. Une diminution de ~0,4 ‰ de la composition isotopique (δ¹⁸O) des tests carbonatés du foraminifère benthique Bulimina exilis indique un réchauffement des eaux profondes de près de 1,4°C depuis environ un siècle. Ces résultats démontrent que le développement de l'hypoxie des eaux profondes est un phénomène régional à l'échelle de l'Estuaire et du Golfe du St-Laurent. Ils indiquent également que la cause de la diminution récente en oxygène dissous dans le Golfe du St-Laurent n'est pas principalement liée à une augmentation de productivité primaire, tel qu'en avait été l'hypothèse dans des études réalisées dans l'Estuaire du St-Laurent, mais plutôt à une augmentation de la température de la couche d'eau profonde. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Hypoxie, Dinokystes, Foraminifères benthiques, Géochimie, Golfe du St-Laurent.
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Dimorphisme sexuel des réponses physiologiques à l'hypoxie chez le rat : étude du rôle des hormones sexuelles dans la programmation néonatale et dans la régulation à l'âge adulte

Labonté-Fournier, Sébastien 20 April 2018 (has links)
Les expériences encourues en période néonatale affectent la trajectoire développementale de plusieurs systèmes physiologiques. Particulièrement, le stress de séparation maternelle néonatale (SMN) perturbe le développement du système de contrôle respiratoire. Des travaux antérieurs illustrent l'impact de la SMN sur la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Notamment, les rats adultes mâles SMN présentent des niveaux de base de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et de corticostérone (CORT) significativement plus élevés que les rats contrôles. Cette dérégulation de l'axe HHS se traduit par une augmentation de la réponse ventilatoire à l'hypoxie (RVH). Les rats femelles SMN ne démontrent aucun changement de l'activité de l'axe HHS, mais présentent une diminution de la RVH en comparaison aux rats contrôles. Ce dimorphisme sexuel nous a amené à adresser le rôle des hormones sexuelles dans le phénotype respiratoire observé chez les rats mâles et femelles SMN. D'abord, l'étude présentée au chapitre 2 évalue l'impact du déclin des fonctions ovariennes (induit et naturel) sur la RVH de rats adultes et d'âges mûrs. Ces travaux démontrent que les hormones ovariennes masquent les effets de la SMN sur le contrôle respiratoire. Cependant, en l'absence des stéroïdes ovariens (ex. : à la périménopause), les conséquences de la SMN apparaissent. Ces travaux proposent que l'apparition de plusieurs symptômes (ex. : cardio-respiratoires) chez la femme ménopausée peut avoir une origine néonatale. Le rôle de la testosterone dans le contrôle ventilatoire est méconnu. Par contre, nous observons que l'exposition à 20-min d'hypoxie provoque l'augmentation aiguë des niveaux plasmatiques de testosterone chez le rat mâle SMN. Dans l'étude présentée au chapitre 3, nous avons voulu déterminer si cette élévation de testosterone est nécessaire à l'apparition du phénotype respiratoire observé chez les mâles SMN. Les résultats démontrent que l'injection intrapéritonéale de testosterone provoque l'augmentation de la RVH chez l'animal SMN, ce qui indique que la testosterone est nécessaire à l'expression complète de ce phénotype chez ces animaux. Finalement, les études présentées aux chapitres 4 et 5 mettent en évidence que l'environnement social du rat juvénile peut contribuer à atténuer, voire même renverser les conséquences du stress de SMN sur la régulation neuroendocrinienne et sur le contrôle respiratoire.
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Les impacts de l'hypoxie et du tabagisme sur l'atteinte musculaire associée à la maladie pulmonaire obstructive chronique

Caron, Marc-André 18 April 2018 (has links)
De nombreuses répercussions systémiques caractérisent la maladie pulmonaire obstructive chronique et contribuent à augmenter la morbidité de cette pathologie. Parmi celles-ci, la dysfonction musculaire périphérique et, plus particulièrement, l'atrophie du muscle squelettique présentent un intérêt distinctif compte tenu des conséquences néfastes qu'elles engendrent sur la capacité fonctionnelle des patients en plus de réduire l'espérance de vie. Les mécanismes exacts menant à la diminution de la masse musculaire ne sont pas complètement élucidés. Cependant, il apparaît de plus en plus clair que diverses causes agissent de concert avec l'inactivité associée à la MPOC pour induire le phénotype dysfonctionnel. Le maintien de la masse musculaire est régulé au niveau cellulaire pour un contrôle strict des voies de signalisation associées à la synthèse et la dégradation des protéines. Au cours de mes travaux de doctorat, je me suis intéressé, dans un premier lieu, à caractériser la variabilité induite par des outils de laboratoire fort utiles dans l'analyse de la signalisation cellulaire musculaire: la biopsie musculaire de Bergstrôm ainsi que le Western blot. Par la suite, j'ai caractérisé les effets sur la signalisation musculaire de trois causes suggérées dans la littérature pour induire l'atrophie musculaire dans la MPOC: l'hypoxémie, l'inflammation systémique et le tabagisme. Dans un premier lieu, les résultats présentés dans cette thèse démontrent la nécessité de standardiser le plus possible la procédure d'échantillonnage musculaire de façon à minimiser la variabilité induite et ainsi faciliter la détection de changements protéiques par Western blot. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence les effets néfastes de l'exposition tabagique sur la signalisation musculaire et la nature réversible de ces effets lors de l'arrêt tabagique. Ensuite, nous avons démontré que l'hypoxie chronique induit une diminution de la synthèse et une augmentation de la dégradation protéique dans un modèle cellulaire. Finalement, l'utilisation d'un modèle murin exposé à l'hypoxie nous a permis de confirmer les effets délétères de l'hypoxie chronique sur la masse musculaire, tout en mettant en lumière une légère potentialisation de ces effets lorsque l'hypoxie est combinée à une inflammation systémique.
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Étude des modifications post-traductionnelles de la sous-unité HIF-1alpha du facteur de transcription HIF-1

Déry, Marc-André 17 April 2018 (has links)
Dans certaines situations physiologiques et pathologiques, la concentration tissulaire en oxygène diminue grandement, créant ainsi une situation d'hypoxie. Heureusement, les cellules de mammifères possèdent un mécanisme de réponse efficace envers un stress hypoxique assuré par le facteur de transcription inductible par l'hypoxie, HIF-1. Le facteur HIF-1 est constitué de deux sous-unités : HIF-1β et HIF-1α. La sous-unité HIF-1β demeure invariable en fonction des niveaux d'oxygénation. En revanche, la sous-unité HIF-1 a est hautement régulée par les niveaux d'oxygénation. En normoxie, HIF-1α est rapidement hydroxylée par les prolyl-hydroxylases (PHD). L'hydroxylation de HIF-1α mène à sa reconnaissance par la protéine E3-ubiquitine ligase pVHL (von Hippel-Lindau protein), ciblant ainsi la protéine HIF-1 a ubiquitinylée vers la dégradation par le protéasome. À l'inverse, en hypoxie, l'hydroxylation de HIF-la est fortement diminuée, ce qui provoque la stabilisation de HIF-1α et la formation du dimère HIF-1 responsable de l'expression des gènes cibles impliqués dans la réponse adaptatrice des cellules à l'hypoxie. Outre l'hydroxylation et l'ubiquitinylation, la sous-unité a subie également plusieurs autres modifications telles que la phosphorylation, la sumoylation et la S-nitrosylation. Les travaux présentés dans cette thèse visent à démontrer l'impact de nouvelles modifications post-traductionnelles de HIF-1α sur l'activité du facteur HIF-1. Dans un premier temps, des travaux portant sur l'acétylation de la sous-unité HIF-1α par l'acetyltransferase ARD1 (Arrest-defective-1) seront présentés. En 2002, une étude démontrait que la protéine ARD1 était responsable de l'acétylation de HIF-1α, contribuant ainsi à son association avec pVHL et à sa dégradation. Cependant, nos travaux démontrent plutôt qu'ARDl n'est pas impliquée dans la stabilité de HIF-1α. Dans un deuxième temps, nous démontrons un rôle clé de la peptidyl-prolyl isomérase PIN1 sur l'activité transcriptionnelle du facteur HIF-1 et l'expression d'un gène cible important, le facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF). Finalement, nous présentons des travaux impliquant la methylation de HIF-1α et le rôle important de cette modification sur l'activité du facteur HIF-1. Bref, l'étude de nouvelles modifications de la protéine HIF-1α s'avère donc fondamentale pour la compréhension de la régulation de HIF-1, tant au niveau des fonctions physiologiques et pathologiques importantes de HIF-1 qu'au niveau du développement de stratégie thérapeutique.
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L'élévation chronique de corticostérone augmente la réponse ventilatoire à l'hypoxie chez les rats adultes mâles et femelles

Fournier, Sébastien 12 April 2018 (has links)
La séparation maternelle néonatale (SMN) est une forme de stress qui dérègle le fonctionnement normal de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) résultant en une élévation chronique du niveau de corticostérone (CORT) plasmatique du rat adulte. Cette élévation est spécifique au sexe et elle est exprimée uniquement chez le rat mâle. La SMN mène à d'autres conditions physiologiques comme l'augmentation du chemoréflexe à l'hypoxie par des mécanismes qui demeurent, à ce jour, inconnus. Ce mémoire vise à tester l'hypothèse selon laquelle, chez des rats normaux, l'augmentation chronique des niveaux de CORT plasmatique augmente la réponse ventilatoire à une hypoxic modérée (12% O2). Nos résultats indiquent qu'une élévation chronique de CORT augmente significativement la réponse ventilatoire du rat adulte. Tout en appuyant notre hypothèse, ces résultats suggèrent que l'augmentation chronique de CORT contribue au phénotype respiratoire observé auprès des rats SMN. / Early life exposure to a stressor such as neonatal maternal separation (NMS) disrupts the normal functioning of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis (HPA) and results in chronic elevation of plasma corticosterone (CORT) levels in the adult rat. This elevation is sex-specific and occurs in males only. NMS alone has several functional outcomes including an increase in the hypoxic ventilatory response through mechanisms that remain unknown. In the study presented in this thesis, we hypothesized that chronic increase of CORT alone can amplify the ventilatory response to moderate hypoxia (12% O2) in normal adult rats. Results indicate that a chronic elevation of CORT does increase the ventilatory response to hypoxia. Hence, this suggests that chronic CORT elevation can contribute to the respiratory phenotype observed in NMS rats.
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Implication de PRMT1 et de la méthylation d'arginines dans la signalisation cellulaire et l'expression des facteurs de transcription induits par l'hypoxie (HIF)

Lafleur, Véronique 24 April 2018 (has links)
Des conditions hypoxiques surviennent lors de situations environnementales et physiologiques spécifiques, ainsi que dans le contexte de diverses pathologies. En raison de la place cruciale de l’oxygène dans les fonctions biologiques vitales, des mécanismes complexes ont évolué afin d’assurer une adaptation cellulaire adéquate à tout stress hypoxique. Cette adaptation est induite par une réponse transcriptionnelle rapide et hautement contrôlée. L’étude des mécanismes impliqués dans cette réponse est essentielle à la compréhension de ses conséquences, notamment dans le cadre de pathologies associées à des conditions hypoxiques, tel que la progression tumorale. Les facteurs de transcription induits par l’hypoxie (HIF ; hypoxia-inducible factors) sont les médiateurs centraux et essentiels à la réponse transcriptionnelle adaptative à l’hypoxie. Ils sont responsables de l’induction de nombreux gènes régulant les processus physiologiques, cellulaires et moléculaires nécessaires à cette adaptation. HIF-1 et HIF-2 sont les principaux membres de cette famille de facteurs de transcription, partageant des fonctions communes, distinctes et complémentaires. Leur activité dépend de leur sous-unité HIF-α respective, HIF-1α et HIF-2α. Divers mécanismes convergent afin d’assurer une modulation précise des HIF-α en fonction du niveau d’hypoxie et du contexte cellulaire. Ceci implique autant des mécanismes inducteurs que répresseurs, intervenant de manière coordonnée. L’étude de ces mécanismes est donc d’un intérêt considérable pour la compréhension de l’adaptation cellulaire en conditions hypoxiques. Des évidences suggèrent un rôle de la méthylation d’arginines dans la réponse cellulaire à l’hypoxie. Ainsi, cette thèse se penche sur l’implication de l’arginine méthyltransférase PRMT1 dans la régulation des HIF-α. Nous caractérisons PRMT1 en tant que nouveau répresseur de la transcription des gènes HIF1A et HIF2A. Cette répression résulte de l’inhibition des facteurs de transcription Sp1/3, des régulateurs connus de ces gènes. L’étude du mécanisme impliqué nous permet alors de décrire un nouveau rôle de PRMT1 dans la cascade de signalisation ERK. En effet, nous montrons que PRMT1 interagit avec la GEF DOCK6, réprimant ainsi l’activation des kinases ERK1/2 en aval. Ceci a pour conséquence de réduire la phosphorylation et l’activité de Sp1/3. Finalement, nous révélons une dynamique hypoxique intéressante, où une répression temporellement distincte de HIF1A et HIF2A par PRMT1 survient en hypoxie. Ainsi, cette thèse met en lumière un nouveau mécanisme de régulation des HIF-α et souligne l’importance de la répression de leur transcription dans l’adaptation cellulaire à l’hypoxie. Cette thèse contribue ainsi aux connaissances sur le contexte hautement dynamique et complexe de la régulation des facteurs de transcription HIF, des médiateurs essentiels de l’homéostasie cellulaire. / Hypoxic conditions occur under specific environmental et physiological situations, as well as in different pathological contexts. Due to the crucial requirement of oxygen for vital biological functions, complex mechanisms have evolved to ensure adequate cellular adaptation to hypoxic stress. Such adaptation is induced by a rapid and highly controlled transcriptional response. The study of this response is essential for the comprehension of its consequences, particularly in the context of pathologies associated with hypoxic conditions, such as tumor progression. Hypoxia-inducible factors (HIFs), are central and essential mediators of the adaptive transcriptional response to hypoxic stress. They are responsible for the induction of numerous genes regulating the physiological, cellular and molecular processes necessary for this adaptation. HIF-1 and HIF-2 are the main members of this family of transcription factors and share common, as well as distinct and complementary, fonctions. Their activities are dependent on their respective HIF-α subunits, HIF-1α and HIF-2α. Diverse mechanisms converge in order to allow precise modulation of HIF-α subunits in accordance to hypoxic and cellular contexts. This implicates positive as well as negative regulators, acting in a coordinated fashion. The study of these mechanisms is of considerable interest for the comprehension of cellular adaptation to hypoxia. Studies suggest a role for arginine methylation in the hypoxic stress reponse. Therefore, this thesis aims at evaluating the role of the protein arginine methyltransferase PRMT1 in HIF-α regulation. We characterize PRMT1 as a novel repressor of HIF1A and HIF2A gene transcription. This repression is caused by the inhibition of Sp1/3 transcription factors, known HIF1A and HIF2A gene regulators. The investigation of the underlining mechanism allowed us to describe a new role for PRMT1 in the ERK signaling cascade. Indeed, we demonstrate that PRMT1 interacts with the Rho GEF DOCK6, repressing downstream ERK1/2 kinases. This results in reduced Sp1/3 phosphorylation and activity. Finally, we reveal an interesting hypoxia-related dynamic, where a distinct temporal repression of HIF1A and HIF2A occurs under hypoxic conditions. This thesis higlights a new regulatory mechanism of HIF-α subunits and underlines the importance of their transcriptional repression in cellular adaptation to hypoxia. This thesis therefore contributes to the knowlegde surrounding the highly dynamic and complex regulation of HIF transcription factors, essential mediators of cellular homeostasis.

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