Abstract Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. The overall survival rate has reached to 90%. However, ALL still presents a significant disease burden and is a major cause for deaths in children. Recently, both inherited germline variants related to ALL susceptibility and somatic genetic variants forming novel subgroups of ALL have been discovered. In this thesis two families with familial ALL were studied. Constitutional heterozygous microdeletion at chromosome 7p12.1p13, including IKZF1, was discovered in the first family with intellectual impairment, overgrowth, and susceptibility to childhood ALL. In the second family, constitutional chromosome translocation was revealed in two individuals with childhood ALL and, subsequently, in seven unaffected family members. The balanced reciprocal translocation t(12;14)(p13.2;q23.1) resulted in breakpoints on two genes; ETV6 on chromosome 12 and RTN1 on chromosome 14. Only a few familial and sporadic ALL cases with germline variants in either IKZF1 or ETV6 have been published, thus supporting the significant role of these constitutional variants in childhood ALL predisposition. Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) may predispose to childhood leukemia, including ALL. Two unrelated patients were diagnosed with bone marrow failure without the symptoms of classical IBMFS. Neither patient had any signs of developmental delay or congenital anomalies. Exome sequencing revealed identical c.1457del(p.(Ile486fs)) mutation on the ERCC6L2 gene in both patients. A few patients with IBMFS and ERCC6L2 variants have been described in previous studies. Some of them also had congenital craniofacial anomalies and developmental delay that were not detected in the patients in this thesis. The ALL cohort study on genetic variation of mitochondrial DNA (mtDNA) included 36 children. Metabolic change where malignant cells uncouple energy production from oxidative phosphorylation (OXPHOS) is one of the established hallmarks of cancer. In the cohort in this study, 22% of patients harbored nonsynonymous variants on mtDNA in the protein-coding genes of OXPHOS enzyme complexes. The somatic non-neutral variants were found in patients with a poor prognosis cytogenetic marker. The results support the hypothesis that cancer cells harbor mtDNA variants that may affect the cell metabolism. / Tiivistelmä Akuutti lymfoblastileukemia (ALL) on lasten yleisin syöpä. Vaikka nykyisin noin 90 prosenttia paranee, ALL aiheuttaa huomattavan paljon sairastavuutta ja on merkittävä lasten kuolinsyy. Vastikään on löydetty perinnöllisiä geneettisiä muutoksia, jotka altistavat lapsuusiän ALL:lle. Tutkimuksen kohteena oli kaksi perhettä, joissa vähintään kaksi lasta on sairastunut ALL:aan. Ensimmäisessä perheessä havaittiin lapsuusiän ALL:aan sairastuneilla kehityshäiriöisillä sisaruksilla äidiltä periytyvä heterotsygoottinen deleetio kromosomissa 7p12.1p13, jossa sijaitsee IKZF1-geeni. Toisessa perheessä perinnöllinen kahden kromosomin translokaatio todettiin kahdella lapsuusiän ALL:aan sairastuneella sekä seitsemällä perheenjäsenellä. Balansoitu translokaatio t(12;14)(p13.2;q23.1) aiheuttaa katkaisukohdan ETV6-geeniin kromosomissa 12 ja RTN1-geeniin kromosomissa 14. Tähän mennessä on julkaistu vain muutamia tutkimuksia potilaista, joilla on ollut perinnöllinen muutos joko IKZF1- tai ETV6-geenissä. Näillä geeneillä oletetaan olevan tärkeä merkitys perinnöllisessä alttiudessa sairastua lapsuusiän ALL:aan. Perinnölliset luuytimen toimintahäiriöt voivat altistaa leukemialle, kuten ALL:lle. Kahdella lapsella todettiin luuytimen toimintahäiriö, mutta ei muita oireita, jotka voisivat liittyä tyypillisiin perinnöllisiin luuytimen toimintahäiriöihin. Eksomisekvensoinnissa todettiin identtinen, homotsygoottinen mutaatio c.1457del(p.(Ile486fs)) ERCC6L2-geenissä. Kirjallisuuslähteiden mukaan vain muutamalla potilaalla on todettu ERCC6L2-geenin muutoksesta johtuva luuytimen toimintahäiriö. Osalla heistä on ollut synnynnäisiä kallon ja kasvojen anomalioita sekä kehityshäiriö, jollaisia tähän tutkimukseen osallistuneilla potilailla ei todettu. Potilaskohorttitutkimuksessa tutkittiin mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) muutoksia ALL:aan sairastuneilla lapsilla. Syöpäsolut eivät hyödynnä mitokondrion elektroninsiirtoketjua energian tuotantoon, ja tämä aineenvaihdunnan muutos on tunnustettu syövän ominaisuus. Tutkimuksessa havaittiin, että 22 prosentilla potilaista ilmeni diagnoosivaiheessa poikkeavia mtDNA:n muutoksia, jotka olivat elektroninsiirtoketjun entsyymien alayksiköitä koodaavissa geeneissä. Muutoksia todettiin useimmiten potilailla, joilla oli leukemiasoluissa huonon ennusteen geneettinen tekijä. Havaitut muutokset voivat mahdollisesti vaikuttaa leukemiasolun energia-aineenvaihduntaan.