La maladie d’Alzheimer (MA) représente aujourd’hui la forme de démence la plus commune pour laquelle il n’existe toujours pas de traitement curatif. Dans le cerveau, elle se caractérise par la présence de deux agrégats protéiques majeurs : les plaques amyloïdes qui résultent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide nommé peptide amyloïde, et les enchevêtrements neurofibrillaires correspondant à l’agrégation intra-neuronale d’une protéine nommée Tau qui se trouve dans un état anormalement hyperphosphorylé. La pathologie Tau est importante puisque son étendue corrèle avec le degré du déficit cognitif retrouvé dans la MA. Seule une petite proportion des cas de la MA est causée par des mutations génétiques. En revanche, l’étiologie de la majorité des cas (~99%), qui est d’origine sporadique et à apparition tardive, semble être multifactorielle, avec des facteurs externes pouvant interagir avec des susceptibilités biologiques ou génétiques afin d’accélérer la manifestation de la maladie. Au cours de la dernière décennie, des données cliniques et précliniques émergentes suggèrent que le diabète sucré et la dysfonction de l’insuline qui l’accompagne pourrait représenter l’un de ces facteurs. En plus de son rôle métabolique, l’insuline a été rapportée pour avoir un rôle neurotrophique et régulateur dans le cerveau humain. Plus particulièrement, des études in vitro ont montré que l’insuline est capable de moduler la phosphorylation de Tau dans les cellules neuronales. Cette hypothèse a été par la suite renforcée par les observations d’hyperphosphorylation de Tau dans les cerveaux de souris montrant des anomalies au niveau de la signalisation de l’insuline. Malgré toutes ces données, on connaît très peu concernant l’impact du diabète sur la pathologie Tau in vivo. Le but global de ce projet de doctorat a été donc de clarifier l’impact du diabète sur la pathogenèse de la protéine Tau, dans deux modèles génétiques de diabète de type 1 (DT1) et diabète de type 2 (DT2), qui sont les souris NOD (non-obese-diabetic) et les souris ob/ob, respectivement. Nos résultats montrent que le DT1 entraine une hyperphosphorylation progressive de Tau qui commence à être détectée même en absence de toute dérégulation dans le métabolisme du glucose. De plus, cette hyperphosphorylation est plus prononcée en présence des caractéristiques du DT1 (hyperglycémie et glycosurie) et encore plus amplifiée en présence de l’hypothermie. D’une manière intéressante, nos résultats suggèrent que l’hyperphosphorylation de Tau chez ces souris corrèle avec une dérégulation de PP2A (protein phosphatase 2A), l’une des phosphatases les plus importantes de Tau in vivo. Quant au DT2, nos résultats montrent une hyperphosphorylation de Tau chez les souris ob/ob à 4 et 26 semaines, au niveau de plusieurs sites spécifiques. De plus, ces souris développent une hypothermie modérée, mais le rétablissement de la normothermie ne restaure pas les niveaux de phosphorylation de Tau, ce qui suggère que cette hyperphosphorylation serait plutôt la conséquence des composantes du DT2, et non pas de l’hypothermie qui en résulte. D’une manière intéressante, nos résultats ne montrent pas de dérégulation au niveau des protéines impliquées dans la voie de signalisation de l’insuline, suggérant par conséquent que, d’autres facteurs, probablement associés à l’obésité, pourraient contribuer à l’hyperphosphorylation de Tau dans le DT2. La compréhension des mécanismes qui sous-tendent la corrélation entre la dysfonction de l’insuline et la pathologie Tau aidera par la suite à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques visant à contrôler la progression de la maladie. / Alzheimer’s disease (AD) is the leading form of dementia. There is actually no cure for AD, but even a treatment that would slow down the progression of the disease by 5 or 10 years will have a tremendous socio-economic impact for Canada. The neuropathological hallmarks of Alzheimer's disease include senile plaques of -amyloid (A) peptides (a cleavage product of the amyloid precursor protein, or APP), and neurofibrillary tangles (NFT) of hyperphosphorylated Tau protein assembled in paired helical filaments (PHF). NFT pathology is important since it correlates with the degree of cognitive impairment in AD. Only a small proportion of AD is due to genetic variants, the large majority of cases (~99%) is late onset and sporadic in origin. The cause of sporadic AD is likely to be multifactorial, with external factors interacting with biological or genetic susceptibilities to accelerate the manifestation of the disease. Diabetes mellitus (DM) might be such factor, as there is extensive data from epidemiological studies suggesting that DM is associated with an increased relative risk for AD. Type 1 diabetes (T1DM) and type 2 diabetes (T2DM) are known to affect multiple cognitive functions in patients. However, the consequences of both type of diabetes on AD pathology are not well understood. The challenge is therefore to better understand the mechanisms of AD pathology and how they are affected by factors such as diabetes. The overall goal of this project is therefore to clarify the impacts that diabetes have on Tau protein pathogenesis, in two well-characterized mouse models of T1DM and T2DM: NOD (non-obese diabetic) and ob/ob mice, respectively. Our data suggest that spontaneous T1DM provokes a progressive Tau hyperphosphorylation that begin to be detectable in adult mice even during the non-diabetic stage, where there is no apparent deregulation of glucose metabolism. We further show that Tau phosphorylation is greatly exacerbated in the presence of principal T1DM features, notably hyperglycemia and glycosuria, and further amplified by hypothermia. Finally, we demonstrate that Tau hyperphosphorylation during T1DM is likely attributable to a deregulation in PP2A (protein phosphatase 2A), the major Tau phosphatase in vivo. Furthermore, we show that ob/ob male mice aged 4 and 26 weeks present Tau hyperphosphorylation at specific sites, but also have mild hypothermia. However, restoring normothermia did not rescue Tau hyperphosphorylation to control levels. These data indicate that Tau hyperphosphorylation accompanies major features of T2DM. Interestingly, we did not observe any deregulation in the proteins implicated in the insulin-signaling pathway, suggesting that other obesity-associated factors, contribute to Tau phosphorylation in ob/ob mice. In turn, this understanding will help the development of treatments or life-style strategies destined to check the advance of the disease.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la première cause de démence parmi la population âgée, qui atteint plus de 700 000 Canadiens et environ 55 millions de personnes dans le monde. Il s'agit d'une maladie neurodégénérative caractérisée par un déclin progressif de la mémoire et autres fonctions cognitives. Au niveau neuropathologique, la MA se caractérise par l'accumulation et l'agrégation aberrantes de deux protéines : l'amyloïde beta (Aβ), un peptide issu du clivage amyloïdogénique de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), et la protéine Tau hyperphosphorylée. Jusqu'à récemment, les traitements pharmacologiques de la MA ciblaient uniquement les symptômes cognitifs et comportementaux, sans s'attaquer à la pathologie sous-jacente. Toutefois, de plus en plus d'évidences suggèrent que la phosphorylation joue un rôle crucial sur ces deux protéines, notamment sur leur accumulation, leur agrégation, et leur neurotoxicité. En effet, la phosphorylation anormale d'APP semblerait favoriser son clivage amyloïdogénique, conduisant à la production, l'accumulation et l'agrégation d'Aβ subséquentes. De même, l'hyperphosphorylation de Tau entraîne une déstabilisation des microtubules, ainsi que l'accumulation et l'agrégation de la protéine. Ainsi, les kinases responsables de la phosphorylation d'APP et de Tau pourraient constituer une cible pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées. Dans cette thèse, nous avons cherché à étudier le rôle de la Polo-like kinase 2 (PLK2), membre d'une famille conservée de kinases à sérine/thréonine associées au cycle cellulaire, dans la pathogenèse et le traitement de la MA. Divers laboratoires, dont le nôtre, ont reporté une accumulation anormale de la PLK2 dans le cerveau de patients et de modèles animaux de la MA. De plus, des études ont suggéré une phosphorylation directe d'APP par la PLK2, ou encore un lien entre des polymorphismes de PLK2 et le risque de développer la maladie. D'autres observations ont révélé une colocalisation de PLK2 avec la protéine Tau hyperphosphorylée. Mis ensemble, ces résultats indiquent que l'accumulation et l'activité anormales de la PLK2 dans le cerveau pourraient entraîner la phosphorylation d'APP et Tau, aggravant ainsi leur accumulation et agrégation, et la dégénérescence neuronale subséquente. Nous suggérons donc que l'inhibition de l'activité kinase de la PLK2 pourrait réduire les pathologies Aβ et Tau, représentant ainsi une potentielle stratégie pour le traitement de la MA. Dans un premier temps, nous avons étudié l'impact de la surexpression et de l'inhibition de la PLK2 en culture cellulaire. Nos résultats ont confirmé que la PLK2 module les niveaux d'expression et de phosphorylation des protéines APP et Tau de manière activité-dépendante dans des cellules HEK293T transfectées. Notre objectif suivant a consisté à évaluer l'efficacité de l'inhibition pharmacologique de la PLK2, pour atténuer la progression de la maladie, dans différents modèles murins transgéniques de la MA. Dans notre première étude, nous avons examiné l'impact d'un traitement transitoire avec un inhibiteur de la PLK2 hautement sélectif et capable de pénétrer la barrière hématoencéphalique, appelé PLK2i #37, chez des souris 3xTg-AD mâles et femelles. Ce modèle murin est un modèle triple transgénique présentant à la fois les pathologies Aβ et Tau humaines. Dans notre seconde étude, nous avons examiné l'effet d'un traitement chronique avec l'inhibiteur PLK2i #37 chez des souris APP/PS1 mâles et femelles. Ce modèle murin transgénique présente, quant-à-lui, uniquement la pathologie humaine Aβ. Nos résultats ont révélé que le traitement atténuait certains déficits cognitifs dans les deux modèles de souris, et ceci dépendamment du sexe des animaux. Au niveau neuropathologique, chez les souris 3xTg-AD mâles, le traitement a réduit la pathologie Tau et a augmenté les niveaux de protéines synaptiques, sans affecter l'accumulation ou le dépôt d'Aβ dans aucun des deux modèles. Toutefois, de manière paradoxale, les femelles 3xTgAD et APP/PS1 traitées présentaient des pathologies Tau et Aβ exacerbées, respectivement. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent que l'inhibition pharmacologique de l'activité kinase de la PLK2 réduit le déclin cognitif et module des composantes clés de la neuropathologie de la MA. Les effets controversés observés au niveau cellulaire et moléculaire suggèrent la nécessité d'étudier plus en profondeur les mécanismes exacts de son potentiel thérapeutique. En outre, nos études mettent en avant la nécessité de prendre en compte les différences liées au génotype et au sexe lors de l'évaluation de traitements de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in the aged population, estimated to affect more than 700 000 Canadians and over 55 million people worldwide. This progressive neurodegenerative disorder manifests in the form of memory impairment and cognitive decline. Neuropathologically, AD is characterized by the aberrant accumulation and aggregation of two proteins: amyloid β (Aβ), a peptide derived from the amyloidogenic cleavage of the amyloid precursor protein (APP), and hyperphosphorylated Tau. Until recently, pharmacological treatments for AD mainly targeted cognitive and behavioral symptoms without addressing the underlying disease pathology. However, accumulating evidence indicates that phosphorylation plays a crucial role in the accumulation, deposition, and associated neurotoxicity of these two proteins. In fact, abnormal phosphorylation of APP seems to promote its amyloidogenic processing and the subsequent production, accumulation, and aggregation of Aβ. In parallel, Tau hyperphosphorylation results in the destabilization of microtubules and the protein accumulation and aggregation. Therefore, the natural kinases responsible for APP and Tau phosphorylation may represent a viable diseasemodifying target for the treatment of AD and related dementia. The present thesis sought to investigate the role of Polo-like kinase 2 (PLK2), a member of a conserved cell cycle-related serine/threonine kinase family, in the pathogenesis and treatment of AD. Our laboratory and others previously reported an abnormal accumulation of PLK2 in the brains of patients and animal models of AD. This finding aligns with in vitro and in vivo evidence suggesting a direct interaction and phosphorylation of APP by PLK2, in addition to reports of a direct link between PLK2 polymorphisms and AD risk. Other studies revealed co-localization of PLK2 with hyperphosphorylated Tau. Taken together, these findings suggest that the abnormal accumulation and activity of PLK2 in the brain may result in APP and Tau phosphorylation, subsequently exacerbating Aβ and Tau accumulation and deposition, and neuronal degeneration. Therefore, we hypothesized that inhibition of PLK2 kinase activity may reduce Aβ and Tau pathologies, representing a potential strategy for the treatment of AD. Initially, we investigated the impact of PLK2 overexpression and inhibition in cell-based assays. Our results confirmed that PLK2 modulates APP and Tau protein expression and phosphorylation levels in a kinase activity-dependent manner in transfected HEK-293T cells. Our subsequent objective was to evaluate the effectiveness of pharmacological inhibition of PLK2 in mitigating disease progression in different transgenic mouse models of AD. In our initial study, we investigated the impact of transient treatment with a potent, highly selective, and brain-penetrant PLK2 inhibitor, designated PLK2i #37, in male and female 3xTg-AD mice, a triple transgenic model exhibiting both human Aβ and Tau pathologies. In our second study, we examined the effect of chronic treatment with PLK2i #37 in male and female APP/PS1 mice, a transgenic model only displaying human Aβ pathology. Our findings revealed that treatment with PLK2i #37 mitigated certain cognitive deficits in both models, albeit in a sex-dependent manner. Intriguingly, at the neuropathological level, treated 3xTgAD and APP/PS1 females presented with exacerbated Tau and Aβ pathologies, respectively. Conversely, in male 3xTg-AD mice, the treatment reduced Tau burden and increased synaptic protein content, without affecting Aβ accumulation or deposition in either model. Overall, our findings demonstrated that pharmacological inhibition of PLK2 kinase activity reduces cognitive decline and modulates key components of AD neuropathology. The conflicting effects observed at the cellular and molecular level suggest the need to further investigate the exact mechanisms of its therapeutic potential. Furthermore, our studies also highlight the need to account for genotypeand sex-related differences when evaluating AD treatments.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente cause de démence mondialement et son incidence augmente en parallèle au vieillissement de la population. La pathogenèse de cette maladie neurodégénérative, actuellement sans traitement curatif, est associée à l’accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans le parenchyme et la vasculature du cerveau en réponse à l’élimination déficiente de ce peptide neurotoxique. Des évidences épidémiologiques et expérimentales soulignent le rôle crucial du système immunitaire inné dans la MA. Plus précisément, plusieurs études suggèrent que les phagocytes mononucléaires (microglies, monocytes et macrophages cérébraux) constituent des cellules pivots pour combattre l’accumulation d’Aβ. Les études incluses dans cette thèse de doctorat avaient comme objectif d’accroitre les connaissances concernant le rôle des phagocytes mononucléaires dans la pathologie du modèle murin APP/PS1 de la MA. Un nombre croissant d’études indique que les Toll-like receptors (TLRs) seraient critiques pour la clairance d’Aβ par les phagocytes mononucléaires. Nous avons donc étudié le rôle de la protéine adaptatrice myeloid differentiation factor 88 (MyD88), qui permet la transduction du signal intracellulaire de la plupart des TLRs. Nous avons observé une augmentation des niveaux d’Aβ solubles et une aggravation des déficits cognitifs dans les souris APP/PS1 avec une signalisation MyD88 défectueuse, vraisemblablement suite à une réduction de la phagocytose des phagocytes mononucléaires et une coordination défaillante de la réponse immunitaire innée. La stimulation des TLRs pourrait ainsi avoir un grand potentiel thérapeutique pour la MA. Nous avons démontré que des injections systémiques répétées du ligand TLR4 monophosphoryl lipid A (MPL) dans les souris APP/PS1 ont mené à une réduction significative des niveaux d’Aβ et une amélioration des fonctions cognitives. Le MPL induit une forte réponse phagocytique des phagocytes mononucléaires tout en générant une réaction inflammatoire modérée. Finalement, en utilisant la microscopie intravitale biphotonique, nous avons dévoilé que les monocytes patrouilleurs en état basal sont attirés et rampent sur la face luminale de veines contenant de l’Aβ, capturent l’Aβ et ont la capacité de regagner à nouveau la circulation sanguine. L’ablation sélective des monocytes patrouilleurs dans les souris APP/PS1 a induit une augmentation significative des niveaux d’Aβ dans le cortex et l’hippocampe. Ensemble, ces données démontrent que les phagocytes mononucléaires sains et fonctionnels peuvent promouvoir l’élimination d’Aβ et constituent une cible thérapeutique prometteuse pour la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide and its incidence is rising in parallel with the aging population. The pathogenesis of this neurodegenerative disease, currently without curative treatment, is associated with the accumulation of amyloid-β (Aβ) in the brain parenchyma and cerebral vasculature in response to the impaired clearance of this neurotoxic peptide. Epidemiological and experimental evidence underline the crucial role of the innate immune system in AD. More precisely, several studies suggest that mononuclear phagocytes (microglia, monocytes and cerebral macrophages) constitute pivotal cells to fight the accumulation of Aβ. The studies enclosed in this doctoral thesis intended to better understand the role of mononuclear phagocytes on the pathology of the APP/PS1 mouse model of AD. Accumulating evidence indicates a critical role of Toll-like receptors (TLRs) in the clearance of Aβ by mononuclear phagocytes. We thus investigated the role of the myeloid differentiation factor 88 (MyD88), which is the adaptor protein for most of these innate immune receptors, transducing the intracellular signal from TLRs to the nucleus. We observed increased soluble levels of A oligomers and enhanced cognitive deficits in APP/PS1 mice with impaired MyD88 signalling, likely through reduced phagocytosis of mononuclear phagocytes and an impaired coordination of the innate immune response. Compounds that stimulate TLRs to clear Aβ may therefore have great therapeutic potential in AD patients. We demonstrated that repeated systemic injections of the TLR4 ligand monophosphoryl lipid A (MPL) in APP/PS1 mice led to a significant reduction in Aβ load and improved cognitive function. MPL induced a potent phagocytic response by mononuclear phagocytes while triggering a moderate inflammatory reaction. Finally, using live intravital two-photon microscopy, we discovered that patrolling monocytes in steady state are attracted and crawl onto the luminal walls of Aβ-positive veins, uptake Aβ and are able to circulate back into the bloodstream. Selective removal of patrolling monocytes in APP/PS1 mice induced a significant increase of Aβ load in the cortex and hippocampus. Overall, these studies demonstrate that healthy and functional mononuclear phagocytes can promote the elimination of Aβ and constitute a promising therapeutic target for AD.

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par deux lésions neuropathologiques: les plaques séniles (composées essentiellement du peptide amyloïde Ab) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF, composées de formes hyperphosphorylées de protéines tau). Les mécanismes de formation des DNF sont encore mal compris et notre travail expérimental a eu pour objectifs d’étudier certaines hypothèses de formation des DNF.<p>1° Une hypothèse étiopathogénique de la MA est la “cascade amyloïde”, selon laquelle le peptide amyloïde Ab exercerait un effet toxique entraînant la phosphorylation de tau et la formation de DNF. Certaines formes familiales de MA sont dues à des mutations du gène du précurseur du peptide amyloïde (APP) ou des présénilines et nous avons voulu déterminer si la surexpression de ces protéines pouvait entraîner la formation de DNF. Nous avons d’abord étudié une lignée murine double transgénique surexprimant l’isoforme 0N3R de protéine tau humaine “sauvage” et une forme mutée de préseniline 1 (M146L). Nous y avons démontré une co-expression neuronale des deux protéines et une augmentation de la phosphorylation de tau mais nous n’y avons pas observé de formation de DNF, chez des animaux examinés jusqu’à 17 mois. Nous avons ensuite étudié une lignée murine triple transgénique surexprimant l’isoforme 0N3R de protéine tau “sauvage”, une forme mutée de préseniline 1 (M146L) et une forme mutée de l’APP 751 (mutations Swedish K670N, M671L et London V717I). Ces animaux ont développé précocement (2.5 mois) des dépôts extracellulaires de peptide Ab. Nous y avons observé une augmentation de la phosphorylation de tau dans les prolongements neuronaux en contact avec les dépôts amyloïdes et des anomalies de l’organisation du cytosquelette, mais pas de DNF, chez des animaux examinés jusqu’à 18 mois.<p>2° Certaines mutations du gène de tau sont responsables de formes familiales de démence frontotemporales dans lesquelles se développent des DNF. Ces mutations favoriseraient l’agrégation de tau où entraîneraient un déséquilibre de l’expression relative des isoformes de tau. Un tel déséquilibre pourrait également être induit dans les formes sporadiques de MA, en l’absence de mutations de tau. Afin d’investiguer cette hypothèse, nous avons étudié le profil d’expression des ARNm de tau et des isoformes de protéines tau dans plusieurs régions cérébrales de sujets contrôles ou atteints de MA. Un même profil d’expression a été observé dans les deux groupes. Une augmentation relative de l’expression de l’isoforme 0N3R de tau dans le cortex temporal pourrait être liée à la sensibilité de cette région au développement de DNF. Nous avons également étudié des lignées stables de cellules CHO exprimant des formes mutées (P301L, R406W) et non-mutées de protéines tau. Nous n’avons cependant pas observé d’augmentation de l’agrégation de tau dans les lignées exprimant les formes mutées de tau.<p>Nos résultats indiquent que la simple surexpression de formes mutées de l’APP et des présénilines, même en présence d’une protéine tau humaine, ne suffit pas à entraîner la formation de DNF. En outre, l’absence de différence dans le profil d’expression cérébrale des isoformes de tau entre sujets contrôles et atteints de MA suggère que les modifications post-traductionnelles de cette protéine jouent un rôle plus important dans la genèse des DNF.<p> / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Titre de l'écran-titre (visionné le 14 août 2023) / La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus commune de démence chez les personnes de 65 ans et plus. Qu'est-ce qui déclenche réellement cette maladie ? La réponse est probablement une interaction dynamique de diverses voies, y compris l'amyloïde-bêta, les protéines tau hyperphosphorylées et les cytokines inflammatoires, modulées par des facteurs de risque tels que la génétique et le sexe. Cependant, tester une telle hypothèse multifactorielle chez l'humain est logistiquement presque impossible. Les modèles mathématiques pourraient résoudre ce problème en offrant un moyen de démêler les relations causales. Dans le cadre de ce mémoire, nous avons construit un modèle mathématique décrivant l'évolution d'un cerveau normal vers un état pathologique. Il est composé de dix-neuf équations différentielles ordinaires utilisant des paramètres issus de la littérature. Nos variables incluent l'amyloïde-bêta, les protéines tau, les neurones, les astrocytes activés, les microglies et macrophages, et certaines cytokines. Nous obtenons des résultats pour ces variables pour le vieillissement entre 30 et 80 ans d'âge. En raison de son importance dans la MA, nous avons séparé l'accumulation d'amyloïde-bêta en plusieurs composantes, soit les monomères intracellulaires et extracellulaires, les oligomères et les plaques. L'effet du sexe et la présence de l'allèle APOE4 ont été pris en compte via des paramètres sélectionnés. Le modèle est également sensible à l'insuline, étant donné que le diabète est un facteur de risque bien connu de la MA. Notre modèle relie avec succès la plupart des variables par rapport à l'âge. Nous présentons aussi deux variations du modèle, soit sans la variation de la concentration d'insuline, ou avec une diminution du taux d'activation des microglies. Les résultats obtenus sont cohérents avec les observations expérimentales. Malgré cela, notre modèle est encore sujet à plusieurs améliorations et une validation avec des données expérimentales est à faire. / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in people aged 65 and over. What actually triggers this disease? The solution is likely a dynamic interplay of various pathways, including amyloid-beta, hyperphosphorylated tau proteins, and inflammatory cytokines, modulated by risk factors such as genetics and gender. However, testing such a multifactorial hypothesis is logistically almost impossible to achieve in humans in practice. Mathematical models could solve this problem by offering a way to untangle causal relationships. As part of this thesis, we have built a mathematical model presenting the evolution of a normal brain towards a pathological state. It is composed of nineteen ordinary differential equations using parameters taken from the literature. Our variables include amyloid-beta, tau proteins, neurons, activated astrocytes, microglia and macrophages, and some cytokines. We obtain results for these variables for aging between 30 and 80 years of age. Because of its importance in AD, we have separated amyloid-beta accumulation into several components, namely intracellular and extracellular monomers, oligomers and plaques. The effect of sex and the presence of the APOE4 allele were taken into account via selected parameters. The model is also insulin sensitive, as diabetes is a well-known risk factor for AD. Our model successfully links most of the variables with age. We also present two variations of the model, either without the variation in insulin concentration, or with a decrease in the rate of activation of microglia. The results obtained are consistent with the experimental observations. Despite this, our model is still subject to several improvements and a validation with experimental data is to be done.