Every year more than 72,000 adolescents and young adults (AYAs) in the United States (US) aged 15-39 years are diagnosed with cancer. AYAs represent a population that falls into a care gap between pediatric and adult medical services. Additionally, AYAs have experienced increased cancer incidence and decreased five-year survival rates compared to other age groups. The spectrum of tumors seen in AYAs differs from children and older adults, with 90% of the tumors stemming from ten cancer types. Melanoma of the skin, characterized by the uncontrolled growth of pigment-producing cells, is the third most common cancer diagnosed among AYAs in the US. Overexposure to ultraviolet (UV) radiation from sunlight or artificial sources is the greatest risk factor for melanoma. AYAs seem to be particularly at risk for developing melanoma due to increased UV exposure early in life. This study’s objectives were to understand the unique characteristics of melanoma in AYAs in Tennessee and identify the predictors of late- stage diagnosis. The sample for this study includes all incident melanoma cancer cases (N=1109) in AYAs from the Tennessee Cancer Registry (TCR) for the years 2004-2008, inclusive. AYA cases were defined as cancer cases that were diagnosed in individuals ages 15-39 years, inclusive. Melanoma cases were defined according to the International Classification of Diseases- Oncology (ICD-O-3) site codes C440-C449. Melanoma cases that had a specified stage at diagnosis were included for final analysis (N= 315). Stage of diagnosis was determined through the SEER Summary Stage 2000 variable and coded into in situ, localized, and combined regional & distant stage. Univariate and multivariate analyses were performed for the following predictor variables: insurance status (private insurance vs. other), age group (5- year groups), and sex (male vs. female). The majority of the sample was white (96.5%), female (63.8%), had private insurance (85%) and was diagnosed with localized stage melanoma (69.4%). Individuals with government insurance were eight times more likely to be diagnosed with late stage melanoma compared to individuals with private insurance (OR 8.4, CI 3.0-23.3, p < 0.01). AYAs in the 15-19 year old age group were six times more likely to be diagnosed with late stage melanoma compared to 35-39 year olds (OR 6.3, CI 1.7-22.9, p=0.01). Females were 57% less likely to be diagnosed with late stage melanoma compared to males (OR 0.53, CI 0.30-0.93, p < 0.05). These findings indicate that individuals with government insurance may not receive adequate melanoma screening and preventative care compared to individuals with private insurance. While females were less likely to be diagnosed with late stage melanoma, females have a much greater risk of being diagnosed with melanoma at any stage. Finally, the increased risk of late stage diagnosis in the 15-19 year old age group may be associated with greater UV exposure from indoor and outdoor tanning. These data suggest the need for targeted cancer awareness and control activities specific to AYAs. Future studies are needed to explore the variations in late stage diagnosis of melanoma in AYAs in Tennessee.

La galectine-3 (Gal-3), protéine de type lectine, de 29-35 kDa, étudiée comme marqueur d’aggressivité dans les gliomes, présente des caractéristiques biologiques importantes justifiant son étude dans le domaine du mélanome. En effet, la Gal-3 est une protéine qui peut se lier à la laminine, tout comme l’intégrine α6/β1 dont l’expression est réduite dans le mélanome. L’expression de cette intégrine peut d’ailleurs être modulée par la Gal-3 comme récemment montré dans des lignées cellulaires de cancer du sein (BT-549) et de glioblastome (U373).<p>Le mélanome, véritable problème de santé publique qui est susceptible d’atteindre 1 individu sur 75 dans nos contrées, reste un tumeur mal comprise avec des évolutions parfois incertaines, et des traitements dont l’efficacité est limitée. Le diagnostic histologique du mélanome lui-même peut parfois représenter une difficulté pour le clinicien et l’expert pathologiste ou dermatopathologiste. La couleur (hyperpigmentation d’un lésion pigmentée), dont l’évaluation d’ailleurs reste subjective à défaut de standardisation, ne peut à elle seule signer la malignité d’une lésion pigmentée. Globalement l’évolution d’un patient est prédite par l’indice de Breslow qui traduit en mm l’épaisseur de la tumeur. Si cet indice dépasse 1mm, le risque métastatique augmente, justifiant la réalisation de bilans extensifs de suivi. Ceci dit, certains mélanomes épais peuvent ne pas présenter de caractéristiques d’aggressivité, alors que des mélanomes fins sont parfois mortels. L’identification de marqueurs moléculaires est donc impérative, tant pour développer des stratégies thérapeutiques ciblées, que pour affiner le diagnostic et le pronostic d’un patient. <p>Après avoir mis en évidence par immunohistochimie une expression de Gal-3 par les mélanocytes, nous avons démontré une surexpression de cette protéine par les mélanocytes tumoraux. Nous avons démontré également sur des lésions primitives qu’à l’aggressivité mesurée selon l’indice de Breslow correspondait une diminution de cette surexpression. Cette observation a pu être confirmée par un modèle de greffe orthotopique chez la souris nude.<p>Nous nous somme intéressés par la suite à la détection de la protéine dans le sérum, et nous avons constaté, un taux élevé de Gal-3 dans le sérum de patients en stade métastatique avancé, ce taux élevé pouvant s’expliquer tant par la charge tumorale que par la présence d’une inflammation, d’ailleurs bien connue chez le patient cancéreux en stade avancé. Le rôle antiapoptotique de la Gal-3 nous a alors amené à préciser la valeur prédictive et pronostique de cette protéine. L’hypothèse d’une potentielle action bénéfique sur la réponse immunitaire des patients atteints de mélanome qui ont été vaccinés a été rejetée. La Gal-3 sérique s’est révélée comme facteur de mauvais pronostic chez les patients métastatiques, et une analyse multivariée avec la définition d’une valeur « cut-off » de 10 ng/ml a permis de montrer une valeur pronostique indépendante, supérieure à la S100B et à la CRP. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

An early diagnosis of melanoma is essential to reduce mortality of patients. The diagnosis is also fundamental to predict the outcome of patients and to select the most adapted treatment. Current diagnostic assessments are obtained after visual inspection of the histological section of the primary tumor. The pathologist has first to determine the malignant nature of the lesion and then to assess the potential of the lesion to form metastases. Depending on several characteristics of the primary tumor (mainly tumor thickness, ulceration and mitotic rate), the sentinel node is surgically removed and the detection of tumor cells is based on its histopathological examination. These assessments are time consuming, to some degree subjective and are particularly challenging. Among melanoma patients that are not subject to sentinel node surgery, 6.5 % will develop metastases while 20 % of patients that undergo sentinel node surgery will effectively present metastases. The search for biomarkers that can identify malignant cells, evaluate potential of invasion or help selecting a treatment is still on.<p>In this thesis we used a new and promising technique of imaging based on infrared spectroscopy to study melanoma primary tumors and metastatic lymph nodes. Infrared spectroscopy brings information on the biochemical composition of the main components of the cells. When combined with a microscope and with multivariate statistical analyses, images that are generated allow the identification of melanoma cells and stromal cells in the biopsy. We also focused on the immune infiltration as it was shown to carry an important prognosis value for melanoma patients.<p>The first part of the thesis was a prerequisite for the rest of the study. It addresses the effects of the process of fixation that tissues obtained by surgical resection undergo for their long term preservation. In chapter III, we showed that Formalin-Fixation and Paraffin-Embedding (FFPE) procedure induces small but significant modifications in the infrared spectra of cells but these are very similar for different cell lines. In turn, it preserves the potential to identify closely-related cell lines by infrared spectroscopy.<p>We thus pursued our study on primary melanomas. In chapter IV, we first developed an automatic tool capable of identifying melanoma cells and the main cells of the tumor microenvironment in tissue sections. Importantly, we built a second model that brings information on the presence of metastases on the basis of the spectral signature of the primary tumor.<p>The next chapter is dedicated to the prediction of the response of melanoma to dacarbazine, the first-line chemotherapy to treat stage IV patients. Infrared spectra of the primary tumor were shown to contain information capable of predicting whether dacarbazine will be a useful treatment.<p>In the last two chapters, we focused on lymphocytes. In chapter VI, we first demonstrated that helper and cytotoxic T cells purified from peripheral blood can be identified on the basis of their infrared signature. Then, in chapter VII we investigated metastatic lymph nodes. We created different statistical models using infrared spectra that first identified the melanoma cells invading the lymph nodes and secondly, the different subpopulations of lymphocytes (B and T cells).<p>In conclusion, we developed an automatic and reliable tool of imaging to help pathologists in the anatomopathological assessment of primary lesions and lymph nodes./Le mélanome est la forme de cancer cutané la plus mortelle, provoquant environ 80% des décès dus à un cancer de la peau. Lorsque le mélanome est localisé, la chirurgie est le principal traitement et est suffisante pour 80% des patients. A l’opposé, lorsque le mélanome primaire a formé des métastases, le cancer devient beaucoup plus difficile à traiter et la survie de ces patients diminue drastiquement. Seuls 10% des patients vont vivre 5 ans lorsqu’ils développent des métastases à distance. C’est pourquoi un diagnostic précoce est essentiel pour diminuer la mortalité causée par le mélanome. L’étape du diagnostic est également très importante pour donner un pronostic et pour planifier les traitements. Le diagnostic actuel du mélanome est basé sur l’analyse en microscopie optique de sections de la tumeur primaire. Sur base de la morphologie cellulaire et de l’architecture du tissu, cette étape permet premièrement d’identifier le caractère cancéreux de la lésion et deuxièmement d’évaluer son potentiel métastatique. Une analyse du ganglion sentinelle permet également de détecter la présence de métastases. Dans le cadre de cette thèse, nous proposons d’utiliser une nouvelle technique d’imagerie basée sur la spectroscopie infrarouge qui apporte une information complète et unique sur la biochimie de la cellule et des tissus. Les résultats présentés ici indiquent que lorsque les spectres infrarouges sont combinés à des analyses statistiques multivariées, des images sont reconstituées et révèlent les structures et les composants cellulaires majeurs présents dans les coupes de mélanomes. Une étude préliminaire a d’abord pu démontrer que la fixation au formol subies par les biopsies pour les conserver n’entrave pas l’étude de celles-ci par spectroscopie infrarouge. Nous nous sommes alors intéressés aux tumeurs primaires de mélanome et avons développé un modèle statistique, à partir des spectres infrarouges, identifiant automatiquement les cellules de mélanome dans le tissu ainsi que les autres cellules du microenvironnement de la tumeur. Dans ce chapitre, nous avons également créé un autre modèle statistique capable de prédire le potentiel métastatique de la tumeur primaire en se basant sur sa signature spectrale. Nous avons ensuite mis en évidence une signature spectrale corrélée à la réponse à la dacarbazine chez des patients traités pour leurs métastases. Nous avons également montré que des sous-populations de lymphocytes purifiées d’échantillons sanguins pouvaient être identifiées sur base de leur spectre. Cette capacité de la spectroscopie infrarouge à distinguer les différents types de lymphocytes a ensuite été démontrée pour les lymphocytes infiltrant les métastases. Finalement, nous avons mis en évidence l’utilité de cette technique d’imagerie pour la détection de métastases ganglionnaires.<p> / Doctorat en sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le mélanome est la forme la plus grave de cancer de la peau. Cette thèse a contribué au développement de deux approches différentes pour le diagnostic assisté par ordinateur du mélanome : approche analytique et approche comparative.L'approche analytique imite le comportement du dermatologue en détectant les caractéristiques de malignité sur la base de méthodes analytiques populaires dans une première étape, et en combinant ces caractéristiques dans une deuxième étape. Nous avons étudié l’impacte d’un système du diagnostic automatique utilisant des images dermoscopique de lésions cutanées pigmentées sur le diagnostic de dermatologues. L'approche comparative, appelé concept du Vilain Petit Canard (VPC), suppose que les naevus chez le même patient ont tendance à partager certaines caractéristiques morphologiques ainsi que les dermatologues identifient quelques groupes de similarité. VPC est le naevus qui ne rentre dans aucune de ces groupes, susceptibles d'être mélanome. / Melanoma is the most serious type of skin cancer. This thesis focused on the development of two different approaches for computer-aided diagnosis of melanoma: analytical approach and comparative approach. The analytical approach mimics the dermatologist’s behavior by first detecting malignancy features based on popular analytical methods, and in a second step, by combining these features. We investigated to what extent the melanoma diagnosis can be impacted by an automatic system using dermoscopic images of pigmented skin lesions. The comparative approach, called Ugly Duckling (UD) concept, assumes that nevi in the same patient tend to share some morphological features so that dermatologists identify a few similarity clusters. UD is the nevus that does not fit into any of those clusters, likely to be suspicious. The goal was to model the ability of dermatologists to build consistent clusters of pigmented skin lesions in patients.

No description available.