Abstract In addition to the visual information, external light causes non-image-forming (NIF) effects that modulate brain function and induce psychophysiological effects. The light signal is traditionally assumed to only be mediated via the eyes. Recent studies have suggested the existence of putatively light sensitive structures in the rodent and human brain and penetration of light into the skull and brain tissue has been observed. The brain activation observed during transcranial bright light (TBL) exposure indicates a direct light responsivity of brain tissue. The aim of this thesis was to explore the psychophysiological responses related to TBL. The studies comprising this thesis were conducted in healthy subjects and patients suffering from seasonal affective disorder. TBL exposure was administered via the ear canals in all study settings using light-emitting diodes (LEDs). The comparisons in studies I, II, and III were conducted against the inactivated sham device. Study IV explored the effect of TBL dose. Neither melatonin nor cortisol secretions were altered when acutely exposed to nocturnal TBL. Circadian profiles in TBL setting were in parallel to control conditions for both hormones. Intermittent TBL exposure led to alleviation of jet lag symptoms. Overall post-travel jet lag symptoms as well as subjective feelings of fatigue, inertia, and forgetfulness were reduced. The time to execute the motor response i.e. motor time with a visual warning signal was improved by the TBL treatment. TBL alleviated both depressive and anxiety symptoms related to seasonal affective disorder (SAD). A dose-response relationship regarding the intensity of dose administered via the ear canals was not found. Altogether, TBL seems to affect human brain function by alleviating symptoms of jet lag and SAD and improving psychomotor performance. The acute effect is suggested to be mediated via structures unrelated to acute melatonin secretion i.e. the retinohypotalamic tract (RHT). These results support the light sensitivity of the human brain although the mechanism of action is not yet established. / Tiivistelmä Visuaalisen informaation lisäksi valo aiheuttaa käytöksellisiä ja fysiologisia vaikutuksia, jotka eivät liity kuvan muodostamiseen. Yleisesti vaikutuksen ajatellaan välittyvän aivoihin ainoastaan silmien kautta. Viimeaikaiset tutkimukset ovat havainneet jyrsijöiden ja ihmisten aivoissa mahdollisesti valolle vasteellisia rakenteita. Valon on osoitettu lisäksi läpäisevän kallon ja saavuttavan aivokudoksen. Aivojen aktivoituminen kallon läpi annettavan valoaltistuksen aikana viittaa myös suoraan aivojen valovasteellisuuteen. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tarkastella vaikuttaako kallon läpi annettava valo ihmisen psykofysiologiaan. Tähän väitöskirjaan sisällytetyt tutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla tutkittavilla ja kaamosmasennuspotilailla. Ledin avulla tuotettu valo annettiin kaikissa tutkimusasetelmissa korvakäytävien kautta. Tutkimukset I, II ja III tehtiin lumekontrolliasetelmassa. Tutkimuksessa IV tarkasteltiin valon annosvastetta. Akuutin yöaikaisen valoaltistuksen ei havaittu muuttavan melatoniinin tai kortisolin eritystä. Molempien hormonien vuorokausieritysprofiilit olivat kontrolliasetelman kaltaiset. Jaksottaisen valoaltistuksen havaittiin lievittävän aikaerorasituksen kokonaisoireita ja vähentävän väsymystä, inertiaa ja hajamielisyyttä. Motorisen nopeuden havaittiin paranevan kolmen viikon valohoitojakson aikana. Lisäksi neljän viikon valohoitojakso lievitti kaamosmasennukseen liittyviä masennus- ja ahdistusoireita. Vaikutuksessa ei havaittu eroa eri valoannoksen saaneiden ryhmien välillä. Kallon läpi annettava kirkasvalo näyttäisi vaikuttavan ihmisen aivotoimintaan lievittämällä aikaerorasituksen ja kaamosmasennuksen oireita sekä parantamalla psykomotorista suorituskykyä. Vaikutus ei ole yhteydessä akuuttiin melatoniinin erityksen estämiseen. Tämän tutkimuksen tulokset tukevat ajatusta aivojen valovasteellisuudesta. Kallon kautta annettavan valon vaikutusmekanismia ei kuitenkaan tiedetä vielä.

Abstract The purpose of the study was to examine the cold-induced effects on pineal and thyroid hormones, as well as the associations of these hormones with psychological performance and to determine how psychological performance could be affected by demographic, anthropometric, physiological or biochemical measures during cold acclimatisation. The feasibility of urinary melatonin (MT), rather than 6-sulphatoxymelatonin (aMT6s), as an indicator of MT secretion was also examined. In the laboratory study, seasonal cold acclimatisation, its effects on hormones and their associations with mood and cognition were assessed in 15 young urban subjects exposed to cold in winter or summer in bright or dim light. In the field study, the associations of mood and cognition with demographic, anthropometric, physiological and biochemical measures were determined in healthy, euthyroid subjects (n = 133) in Antarctica in the beginning and at the end of summer and winter seasons. In both seasons, simple task performance was consistently impaired in the cold in experimental and field conditions. In complex tasks, negative, positive and mixed effects were observed. In the experimental study, serum MT and thyroid hormone levels were positively associated with mood. MT was negatively associated with simple task performance. Free triiodothyronine (T3) and thyrotropin (TSH) had mixed effects on simple task performance. TSH was positively associated with complex task performance. In the field study, higher age was associated with impaired cognition, especially in complex task performance. Total T3 was positively associated with mood and total thyroxine (T4) with complex task accuracy. Both urinary MT and aMT6s were good indicators of MT secretion, but the variation was smaller for MT. In conclusion, the associations of serum MT, TSH and thyroid hormone levels with mood and cognition found in experimental and field conditions are consistent with the psychological changes associated with the onset and consequent stages of the previously established polar T3 syndrome. In the field study, cognition and mood were associated with subject’s age and gender, which seemed to affect the physiological changes during acclimatisation to cold and darkness in Antarctica. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kylmäaltistuksen aiheuttamia muutoksia käpy- ja kilpirauhasen hormonien tasoissa, hormonien yhteyttä psyykkiseen toimintakykyyn sekä demografisten, antropometristen, fysiologisten ja biokemiallisten tekijöiden yhteyttä psyykkiseen toimintakykyyn kylmäakklimatisaation aikana. Lisäksi verrattiin virtsan melatoniinin (MT) ja 6-sulfatoksimelatoniinin (aMT6s) soveltuvuutta MT-erityksen kuvaajina. Laboratoriotutkimuksessa selvitettiin talveen liittyvää kylmäsopeutumista, sen vaikutusta hormonitasoihin ja näiden yhteyttä mielialaan ja älylliseen toimintakykyyn 15 nuorella miehellä, jotka altistettiin kylmälle talvella ja kesällä sekä kirkkaassa että hämärässä valossa. Kenttäkokeessa Antarktiksella selvitettiin mielialan ja älyllisen toimintakyvyn sekä demografisten, antropometristen, fysiologisten ja biokemiallisten tekijöiden välistä yhteyttä terveillä henkilöillä (n =  133) kesä- ja talvikauden alussa ja lopussa. Suoriutuminen yksinkertaisista tehtävistä huononi kylmässä kesällä ja talvella sekä laboratorio- että kenttäoloissa. Kylmä vaikutti monimutkaisista tehtävistä suoriutumiseen vaihtelevasti. Laboratoriotutkimuksessa seerumin MT- ja kilpirauhashormonitasot korreloivat positiivisesti mielialan kanssa. MT korreloi negatiivisesti yksinkertaisista tehtävistä suoriutumisen kanssa. Vapaa trijodotyroniini (T3) ja tyrotropiini (TSH) korreloivat vaihtelevasti yksinkertaisista tehtävistä suoriutumisen kanssa. TSH korreloi positiivisesti monimutkaisista tehtävistä suoriutumisen kanssa. Kenttätutkimuksessa korkeampi ikä oli yhteydessä huonontuneeseeen älylliseen toimintakykyyn erityisesti monimutkaisissa tehtävissä. T3:n kokonaismäärä korreloi positiivisesti mielialan ja tyroksiinin (T4) kokonaismäärä monimutkaisista tehtävistä suoriutumisen kanssa. Sekä virtsan MT että aMT6s olivat hyviä MT-erityksen mittareita, mutta MT:ssa vaihtelu oli pienempää. Laboratorio- ja kenttäolosuhteissa havaitut MT:n, TSH:n ja kilpirauhashormonien yhteydet mielialaan ja älylliseen toimintakykyyn vahvistavat aiemmin havaittuja tuloksia polaarisen T3 -oireyhtymän synnystä ja oireyhtymän eri vaiheisiin liittyvistä psyykkisistä muutoksista. Kenttätutkimuksessa mieliala ja älyllinen toimintakyky olivat yhteydessä koehenkilön ikään ja sukupuoleen, jotka puolestaan voivat vaikuttaa fysiologisiin muutoksiin kylmään ilmastoon ja pimeyteen sopeutumisen aikana.

Abstract Melatonin is an important modulator of several physiological and behavioural processes, and it influences the function of many different tissues. Melatonin has effective antioxidative properties, but some of its actions in mammals are also mediated through the MT1 and MT2 melatonin receptors. Antioxidative properties are seen especially when the melatonin concentration is high (≥ nM), and melatonin's affinity for its receptors appears at lower concentrations (pM). Recently, the involvement of melatonin in protecting the heart against cardiac diseases, including myocardial infarction (MI), has been brought out. MI alters the structure and function of myocardium, attenuating for example cardiac contractility by affecting the amount and function of the essential Ca2+ handling proteins, dihydropyridine receptor (DHPR), ryanodine receptor (RyR2) and sarco-endoplasmic reticulum (SR) Ca2+-ATPase2 (SERCA2). MI also evokes many adaptive responses in organisms, such as elevated production of atrial and brain natriuretic peptides (ANP and BNP). In this thesis, the expression of MT1 and MT2 receptor mRNAs was investigated in several rat tissues. Furthermore, the effect of MI and exogenous melatonin on the rat endogenous melatonin and on the expression of cardiac MT1, MT2, DHPR, RyR2 and SERCA2 proteins was evaluated. The concentrations of ANP and BNP were also measured after post-MI melatonin administration. The results show the expression of MT1 and/or MT2 receptor mRNAs in the hypothalamus, retina, small intestine, liver and heart, which indicates that at least some effects of melatonin could be mediated through the receptors in these tissues. Melatonin synthesis in the pineal gland increased rapidly in response to MI, supporting an important role of endogenous melatonin in protecting the heart after MI. Furthermore, exogenous melatonin altered the mRNA expression of DHPR, RyR2 and SERCA2 after MI, suggesting that melatonin might contribute to the post-infarction cardiac contractile function. The results also revealed a novel, positive relationship between melatonin and ANP, and thereby bring out one more possible way of melatonin to protect the heart against MI-induced injuries. Taken together, the present thesis (i) supports the notion that melatonin is an important endogenous protective agent of the organism, and (ii) extends our knowledge of melatonin's post-infarction cardioprotective actions. / Tiivistelmä Melatoniini osallistuu monien fysiologisten toimintojen ja käyttäytymisen säätelyyn sekä vaikuttaa useiden eri kudosten toimintaan. Melatoniini on tehokas antioksidantti, mutta jotkut sen vaikutuksista välittyvät myös MT1 ja MT2 melatoniini reseptorien kautta. Antioksidatiiviset vaikutukset tulevat esiin erityisesti silloin, kun melatoniinin pitoisuus on korkea (≥ nM). Alhaisemmilla pitoisuuksilla (pM) on puolestaan havaittavissa melatoniinin sitoutuminen reseptoreihinsa. Viime aikoina on tullut esille melatoniinin mahdollinen suojavaikutus sydänsairauksia, kuten sydäninfarkteja, vastaan. Sydäninfarkti muuttaa sydänlihaksen rakennetta ja toimintaa esimerkiksi vaikuttamalla supistuksen kannalta välttämättömien proteiinien, dihydropyridiini reseptorin (DHPR), ryanodiini reseptorin (RyR2) ja sarko-endoplasmakalvoston Ca2+-ATPaasi2:n (SERCA2) lukumääriin ja toimintaan, ja sitä kautta muun muassa heikentää sydämen supistuvuutta. Sydäninfarkti laukaisee elimistössä myös monia adaptiivisia vasteita, kuten eteispeptidin (ANP) ja aivojen natriureettisen peptidin (BNP) lisääntyneen erityksen. Tässä väitöstyössä tutkittiin MT1 ja MT2 reseptorien mRNAn ilmentymistä useissa rotan eri kudoksissa. Lisäksi tutkittiin sydäninfarktin ja eksogeenisen melatoniinin vaikutuksia rotan endogeeniseen melatoniiniin sekä sydämen MT1, MT2, DHPR, RyR2 ja SERCA2 proteiinien ekspressioon. Myös ANP ja BNP pitoisuudet mitattiin. Tulokset osoittivat MT1 ja/tai MT2 reseptori mRNAn ilmentymisen hypotalamuksessa, silmän verkkokalvolla, ohutsuolessa, maksassa ja sydämessä, minkä perusteella ainakin osa melatoniinin vaikutuksista saattaisi olla reseptorivälitteisiä näissä kudoksissa. Tulosten mukaan käpyrauhasen melatoniinisynteesi lisääntyi nopeasti sydäninfarktin jälkeen, mikä tukee käsitystä endogeenisen melatoniinin tärkeästä roolista infarktin jälkeisessä sydämen suojauksessa. Lisäksi eksogeeninen melatoniini muutti DHPR:n, RyR2:n ja SERCA2:n mRNA ekspressiota infarktin jälkeen, mikä voisi merkitä, että melatoniini saattaa vaikuttaa infarktin jälkeiseen sydämen supistuvuuteen. Tulosten osoittama positiivinen riippuvuus melatoniinin ja ANP:n välillä tuo puolestaan esille yhden uuden mahdollisen keinon, jonka kautta melatoniini voisi suojata sydäntä infarktin aiheuttamia vaurioita vastaan. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä väitöstyö (i) tukee käsitystä, että endogeenisella melatoniinilla on tärkeä merkitys elimistön suojaamisessa, ja (ii) laajentaa tietämystämme infarktin jälkeisistä melatoniinin sydäntä suojaavista vaikutuksista.