A Thesis submitted to The University of Arizona College of Medicine - Phoenix in partial fulfillment of the requirements for the Degree of Doctor of Medicine. / Purpose and Background: Neuroblastomais the most common pediatric extracranialsolid tumor •50% of patients present with metastatic disease typically involving bone and bone marrow •Despite intensive multimodality therapy, 40% of patients with high-risk neuroblastomawill experience relapse •131I-MIBG is an active salvage agent for relapsed and refractory MIBG-avid disease •It is unknown whether disease progression following 131I-MIBG treatment occurs in previously involved vs. new sites of disease •A better understanding of this pattern may inform the use of consolidative focal therapies following 131I-MIBG administration

Obwohl radioaktiv markiertes meta-Iodbenzylguanidin (MIBG) häufig in der Diagnose und bei der Behandlung von Neuroblastomen in der Klink Verwendung findet, ist bis heute sehr wenig über seine Pharmakologie bekannt. In der Literatur finden sich öfters Andeutungen, die aber nicht belegt wurden. So fehlten Untersuchungen über indirekt-sympathomimetische Wirkungen von MIBG. Vor diesem Hintergrund untersuchten wir am isoliert perfundierten Kaninchenherzen die Wirkung von MIBG im Vergleich zum Prototyp eines indirekten Sympathomimetikums (Tyramin). Dabei zeigte sich, daß MIBG zwar etwas potenter aber nicht so effektiv wie Tyramin war. Dies zeigte sich sowohl beim Paramter Herzfrequenz als auch beim Parameter Noradrenalin-Freisetzung. Im Gegensatz dazu zeigte sich im Zeitverlauf, daß die Wirkung von MIBG wesentlich länger anhielt als die von Tyramin. Der Unterschied zwischen MIBG und Tyramin bezüglich der Effektivität als indirekte Sympathomimetika konnte mit unterschiedlichen Wirkstärken beider Substanzen als Hemmstoff des vesikulären Monoamin-Transporters erklärt werden. Tyramin und MIBG wurden in Versuchen mit Neuroblastomzellen mit gleicher Geschwindigkeit durch Uptake1 aufgenommen, Tyramin war aber ein wesentlich potenterer Hemmstoff des vesikulären Monoamin-Transporters als MIBG. Da aber MIBG im Gegensatz zu Tyramin kein Substrat der neuronalen Monoaminoxidase ist, hielt seine Wirkung auch deutlich länger an als die von Tyramin. Die indirekt sympathomimetische Wirkung von MIBG wurde anschließend auch in-vivo untersucht. Dort zeigte sich auch, daß MIBG trotz im Vergleich zu klinischen Anwendungen hoher Dosen wesentlich schwächer indirekt-sympathomimetisch wirkt als Tyramin. In diesen Versuchen wurde auch beobachtet, daß die indirekt-sympathomimetische Wirkung auf die Herzfrequenz durch eine Gegenregulation des Nervensystems (nämlich den Barorezeptor-Reflex) maskiert wurde. Obwohl MIBG in der Literatur von Anfang an als adrenerger Neuronenblocker bezeichnet wurde, fand sich in der Literatur kein direkter Beweis für diese Behauptung. Mit Hilfe eines in-vitro Modells konnte in der vorliegenden Arbeit der Beweis erbracht werden, daß MIBG ein adrenerger Neuronenblocker ist. Dazu benutzten wir als Parameter die durch elektrische Stimulation induzierte Freisetzung von Noradrenalin im spontan schlagenden, perfundierten Kaninchenherzen. Die stimulationsbedingte Abgabe von Noradrenalin ins Perfusat wurde durch MIBG zeit- und konzentrationsabhängig blockiert. Da viele adrenerge Neuronenblocker das Enzym Monoaminoxidase (MAO) hemmen, wurde in-vitro untersucht, ob MIBG die beiden Iso-Enzyme MAO-A und MAO-B hemmt. Es konnte gezeigt werden, daß MIBG die MAO kompetitiv hemmt und zwar bevorzugt die Isoform MAO-A. Diese MAO-Hemmung wurde auch in-vivo in den Versuchen mit narkotisierten Kaninchen beobachtet. MIBG verminderte nämlich dosisabhängig die Konzentration des desaminierten Noradrenalin-Metaboliten DOPEG im Blutplasma der Tiere. Die Beobachtung, daß für die Hemmung der MAO-A im perfundierten Herzen eine IC50 von 17 nM, im Gewebehomogenat von Herzen dagegen eine IC50 von 18 µM gefunden wurde, spricht dafür, daß MIBG als Substrat von Uptake1 im Axoplasma der sympathischen Neurone des Herzens um den Faktor 1000 angereichert wird. Somit konnten in der vorliegenden Arbeit einige offene Fragen zur Pharmakologie von MIBG im Bereich des sympathomimetischen Nervensystems beantwortet werden, die auch für den klinischen Einsatz von MIBG wichtig sein könnten. / Although radioiodinated MIBG is widley used clinicaly to diagnose and treat neural crest tumours, there is only paucity of published data on the pharmacology of MIBG. In the literature, there are frequently allusions which were not verified. For example, nothing is known about the indirect sympathomimetic effects of MIBG. This prompted us to compare the sympathomimetic effects of MIBG and tyramine (the prototype of indirectly acting amines) in spontaneously beating, isolated, perfused rabbit hearts. We were able to show, that MIBG was in fact more potent, but much less effectiv, than tyramine. Increases in heart rate and noradrenaline overflow were both indicators for that. On the other hand, the duration of the effects of MIBG was much longer than that of the effects of tyramine. The difference between MIBG and tyramine with respect to the efficacy as indirectly acting sympathomimetic amines can be explained with different potencies to inhibit the vesicular monoamine transporter. For tyramin and MIBG we found in human neuoblastoma cells the same rate of neuronal uptake. On the other hand, as far as the inhibition of the vesicular monoamine transporter is concerned, tyramine was eight times more potent then MIBG. In addition, MIBG is contrary to tyramine, not a substrate of monoamine oxidase. Therefor, the duration of MIBG action was much more longer than that of tyramine. In experiments carried out in anaesthetized rabbits, we examined the indirect sympathomimetic effects of MIBG in vivo. Although the dose of MIBG used in these experiments was relativly high compared to doses used in clinical settings, MIBG was much less effectiv than tyramine as indirectly acting sympathomemetic amine. The effect of MIBG on heart rate was masked by reflex counter-regulation (baroreceptor reflex). Hence, MIBG caused a dose-dependent increase in blood pressure and a dose-dependent decrease in heart rate. Although MIBG was labelled from the beginning as adrenergic neurone blocking agent in the literature, we found no direct evidence for this suggestion in the literature. In our study we were able to show, that MIBG behaves as an adrenergic neurone blocking agent. We used the spillover of noradrenaline induced by electrical stimulation as a parameter in sponantously beating, isolated rabbit hearts. The stimulation-induced spillover of noradrenaline was inhibited by MIBG in a time- and concentration-dependent manner. Because many adrenergic neurone blocking agents inhibit the enzym monoamine oxidase (MAO), we examined in vitro, whether MIBG inhibits both iso-enzyms MAO-A and MAO-B. We were able to show, that the inhibition of MAO by MIBG is competitiv in nature and preferentially involves inhibition of MAO-A. This inhibition of MAO was also shown in the in-vivo experiments carried out in anaesthetized rabbits. In these experiments, MIBG reduced the concentration of the MAO metabolite of noradrenaline, DOPEG, in plasma in a dose dependent manner. In addition, MIBG was found to be 1000 times more potent in inhibiting MAO-A in the intact heart (IC50 17 nM) than in inhibiting MAO-A in heart homogenats (IC50 18 µM). From this difference in potency it can concluded that there is a 1000-fold accumulation of MIBG within the axoplasm of noradrenergic neurones. In this paper a number of questions about the pharmacology of MIBG concerning the sympathomimetic nervouse system were answered. This may be of importance in the clinical use of MIBG.

Würzburg, Univ., Diss., 2002.

[EN] In neuroblastoma management various medical imaging modalities are involved. Among them, scans of 123I-mBG continue being today the most specific and sensitive, so they have an important role in assessing the stage of the disease and the patient's response to treatment. Although guidelines that attempt to homogenize the process of patient preparation and image acquisition are followed when performing the scan, there are intrinsic and hardly avoidable problems to this type of medical imaging that degrade its quality. Images acquired, especially in young children, show poor defined contours, low contrast and intensity variations between scans, making it difficult to identify the areas of uptake of 123I-mIBG. In the recent years, various semi quantitative scoring methods of 123ImIBG scans have emerged in order to quantify the effectiveness of treatment response and to standardize the assessment of the studies. These methods have proven to be able to assess patient prognosis, so that they have become essential when assessing the disease. But when applying any scoring method, and because the poor definition of the image, the valuation may still be too subjective and dependent on the observer, making difficult the comparison of results between different medical institutions. It is therefore an automated tool required to assist the diagnosis which minimizes subjectivity in the application of these scoring methods and improves the objective evaluation of the response to treatment and the prognosis of the patient. In this work we propose a methodology to take objective and easily comparable measurements on 123I-mIBG scans, along with an image processing algorithm to automatically detect 123I-mIBG uptake areas which are sufficiently anomalous to be suspected of being pathological. / [ES] En el tratamiento del neuroblastoma intervienen varias modalidades de imagen médica. Entre ellas, las gammagrafías de 123I-mIBG siguen destacando en la actualidad por ser las más específicas y sensibles, por lo que tienen un papel importante en la evaluación del estadio de la enfermedad y la respuesta del paciente al tratamiento. Aunque a la hora de realizar la gammagrafía se siguen las directrices que intentan homogeneizar el proceso de preparación del paciente y de adquisición de la imagen, existen problemas intrínsecos a esta modalidad de imagen médica que degradan su calidad y que son difícilmente evitables. Las imágenes adquiridas, especialmente en niños pequeños, presentan pobre resolución, contornos mal definidos, bajo contraste y variaciones en la intensidad entre pruebas sucesivas, lo que dificulta la identificación de los focos de captación de 123I-mIBG. En los últimos años, han surgido diversos métodos semicuantitativos de puntuación de las gammagrafías de 123I-mIBG con el fin de cuantificar la eficacia de la respuesta al tratamiento y uniformizar la evaluación de los estudios. Estos métodos han demostrado tener poder para evaluar el pronóstico del paciente, por lo que se han convertido en imprescindibles a la hora de evaluar la enfermedad. Pero a la hora de aplicar cualquier método de puntuación, y debido a la pobre definición de la imagen, la valoración aún puede ser demasiado subjetiva y dependiente del observador, dificultando la comparación de resultados entre diferentes instituciones médicas. Es por tanto que es necesaria una herramienta automática de ayuda al diagnóstico que reduzca la subjetividad a la hora de aplicar estos métodos de puntuación y así mejorar la evaluación objetiva de la respuesta al tratamiento y el pronóstico del paciente. En este trabajo proponemos una metodología para tomar mediciones objetivas y fácilmente comparables sobre las gammagrafías de 123I-mIBG, junto con un algoritmo de procesamiento de la imagen para detectar de forma automática las zonas de captación de 123I-mIBG que son suficientemente anómalas para ser sospechosas de ser patológicas. / [CAT] En el tractament del neuroblastoma intervenen diverses modalitats d'imatge mèdica. Entre elles, les gammagrafies de 123I-mIBG segueixen destacant en l'actualitat per ser les més específiques i sensibles, per la qual cosa tenen un paper important en l'avaluació de l'estadi de la malaltia i la resposta del pacient al tractament. Encara que a l'hora de realitzar la gammagrafia se segueixen les directrius que intenten homogeneïtzar el procés de preparació del pacient i d'adquisició de la imatge, existeixen problemes intrínsecs a aquesta modalitat d'imatge mèdica que degraden la seua qualitat i que són difícilment evitables. Les imatges adquirides, especialment en xiquets xicotets, presenten pobra resolució, contorns mal definits, sota contrast i variacions en la intensitat entre proves successives, la qual cosa dificulta la identificació dels focus de captació de 123I-mIBG. En els últims anys, han sorgit diversos mètodes semicuantitativos de puntuació de les gammagrafies de 123I-mIBG amb la finalitat de quantificar l'eficàcia de la resposta al tractament i uniformitzar l'avaluació dels estudis. Aquests mètodes han demostrat tenir poder per a avaluar el pronòstic del pacient, per la qual cosa s'han convertit en imprescindibles a l'hora d'avaluar la malaltia. Però a l'hora d'aplicar qualsevol mètode de puntuació, i a causa de la pobra definició de la imatge, la valoració encara pot ser massa subjectiva i dependent de l'observador, dificultant la comparació de resultats entre diferents institucions mèdiques. És per tant que és necessària una eina automàtica d'ajuda al diagnòstic que reduïsca la subjectivitat a l'hora d'aplicar aquests mètodes de puntuació i així millorar l'avaluació objectiva de la resposta al tractament i el pronòstic del pacient. En aquest treball proposem una metodologia per a prendre mesuraments objectius i fàcilment comparables sobre les gammagrafies de 123I-mIBG, juntament amb un algorisme de processament de la imatge per a detectar de forma automàtica les zones de captació de 123I-mIBG que són suficientment anòmales per a ser sospitoses de ser patològiques. / Martínez Díaz, R. (2015). Análisis, propuesta y desarrollo de técnicas de medición objetiva en imágenes 123/-mIBG, para pacientes con neuroblastoma [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58984 / TESIS

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Les nouvelles gamma-caméras à semi-conducteurs utilisant des détecteurs au CZT sont dédiées aux explorations cardiaques. Leurs sensibilité, résolution spatiale et en énergie nettement améliorées comparativement aux gamma-caméras conventionnelles sont une révolution en médecine nucléaire. Ces gamma-caméras utilisent de nouvelles géométries d’acquisition, de nouveaux algorithmes de reconstruction, et ouvrent de nouvelles perspectives dans les études simultanées en double-isotope de l’123I et du 99mTc, dont les pics énergétiques sont proches.Nous avons étudié l’impact de l’amélioration de la résolution en énergie en comparant deux modèles de gamma-caméras à détecteurs semi-conducteurs aux gamma-caméras conventionnelles. A l’aide d’études sur fantômes anthropomorphes et chez des patients porteurs d’insuffisance cardiaque, notre travail s’est concentré sur les acquisitions scintigraphiques (i) de la fonction ventriculaire gauche (99mTc) en présence d’123I, (ii) de la perfusion myocardique (99mTc) en présence d’123I (innervation), et (iii) du rapport cardiomédiastinal de la fixation d’123I- métaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) lors d’acquisitions double-isotope (123I-MIBG/99mTc- tétrofosmine) chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.Nos résultats montrent que la meilleure résolution en énergie des gamma-caméras CZT permet en étude double-isotope (i) une évaluation de la FEVG et du mouvement régional dans les différentes fenêtres d'énergie (123I ou 99mTc) et les types d'acquisition (simple- vs double-isotope), (ii) une évaluation simultanée et combinée de la perfusion (99mTc) et de l’innervation (123I) du myocarde, et (iii) l’évaluation du rapport cardiomédiastinal de la fixation d’123I-MIBG. Chacune de ces trois parties a fait l’objet d’une publication. / New dedicated-cardiac cameras using CZT detectors have dramatically transformed the routine of myocardial perfusion imaging. With a better count detection sensitivity, an improved spatial and energy resolution, they potentially enable combined assessment of myocardial innervation (123I) and perfusion (99mTc) within a single imaging session. These cameras images with different sharpness and contrast-to-noise ratios.Using two CZT cameras with anthropomorphic phantom, and clinical studies in heart failure patients, our work focused on (i) the left ventricular function assessment within the 99mTc window in presence of 123I, (ii) the evaluation of regional myocardial innervation (123I) and perfusion (99mTc) match and mismatch with single- (separate 123I and 99mTc acquisition) and simultaneous dual-isotope acquisitions, and (iii) the late heart-to-mediastinal ratio (HMR) of 123I-MIBG uptake determined using dual-isotope CZT acquisition with that determined using conventional planar imaging in patients with heart failure.Our results found no impact of the acquisition mode (single vs dual) or the type of CZT camera on 123I and 99mTc defect size and mismatch, LVEF, and HMR of 123I-MIBG uptake.This work provides a new step toward simultaneous dual-isotope acquisition for combined innervation, perfusion and ventricular function assessment.

Ce travail de recherche s'intéresse à la vectorisation au système nerveux central de la MIBG d'une part et de la FLT d'autre part. Pour cela, nous utiliserons des systèmes disposant d'une structure 1,4- dihydoquinoléine comme vecteurs. La synthèse des systèmes de vectorisation a tout d'abord été réalisée en chimie non radioactive. Concernant la MIBG, les résultats obtenus lors de précédents travaux nous ont conduit à envisager l'élaboration d'un système de vectorisation comportant un groupement espaceur entre le vecteur et la MIBG. Dans le cas de la FLT, nous nous sommes consacrés au développement d'un système dans lequel la FLT serait directement liée au vecteur par une liaison ester. Afin de pouvoir moduler les propriétés rédox de nos systèmes de vectorisation, nous avons synthétisé des 1,4-dihydroquinoléines présentant en position 6 et/ou 7 des groupements électroattracteurs ou électrodonneurs. Une étude en milieu acétonitrile/tampon PBS, pour évaluer l'influence de ces groupements sur la libération de la FLT, a été réalisée par un suivi CLHP. La radiosynthèse de ces systèmes a ensuite été menée afin d'évaluer la capacité des vecteurs 1,4- dihydroquinoléines à transporter la MIBG ou la FLT à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). Ainsi, nous avons radiomarqué au carbone-11 les systèmes de vectorisation pour valider le passage de la BHE. Des études ex vivo chez le petit animal ont permis de suivre la pénétration cérébrale ainsi que la cinétique d'oxydation au niveau cérébral et en périphérie. / This research work focuses on targeting MIBG or FLT to the central nervous system. The synthesis of 1,4-dihydroquinoline carriers was first carried out in a non-radioactive manner. Previous results led us to consider the use of a linker to connect MIBG to the carrier. Regarding FLT, we focused our interest in the development of a carrier system connected directly to FLT via an ester function. For modulating the redox properties of our delivery systems, we synthesized 1,4-dihydroquinolines having electron-donating or electron-withdrawing groups at position 6 and/or 7. A study in acetonitrile/PBS buffer to determine the influence of these groups on the release of FLT was performed by HPLC. The radiosynthesis of these targeting systems was then conducted to evaluate the ability of 1,4- dihydroquinolines to deliver MIBG or FLT across the blood brain barrier (BBB). Thus, using carbon-11, we radiolabeled the delivery systems to validate the BBB crossing. Small animais were used for ex vivo studies to monitor the brain penetration and the kinetics of oxidation in the brain and periphery.