L'hadronthérapie est une technique de traitement de cancer basée sur l'utilisation de particules lourdes chargées. Les caractéristiques physiques de ces particules permettent un ciblage plus précis des tumeurs et une efficacité biologique supérieure à celle des photons et des électrons. Ce travail de thèse traite la problématique de la modélisation des effets biologiques induits par ce type de particules. Une partie de ce travail est consacrée à l'analyse de l'outil de simulation Monte‐Carlo " Geant4 ", utilisé pour simuler la phase physique de l'interaction des particules avec le milieu biologique. Nous avons évalué la capacité de " Geant4 " à simuler la distribution microscopique des dépôts d'énergie des particules chargées et confronté ces résultats à ceux d'un autre code de simulation dédié aux applications de radiobiologie. L'autre partie du travail est dédiée à l'étude de deux modèles radiobiologiques basés sur deux approches différentes qui sont le modèle LEM (Local Effect Model) basé sur une approche de trace amorphe et le modèle MKM (Microdosimetric Kinetic Model) basé sur une approche microdosimétrique. Une analyse théorique des deux modèles est effectuée ainsi qu'une comparaison de leurs concepts. Ensuite, nous nous sommes focalisé sur le modèle microdosimétrique " MKM " que nous avons analysé de manière plus approfondie. Enfin, nous avons appliqué le modèle MKM pour reproduire les résultats expérimentaux d'irradiation cellulaire obtenus au GANIL avec des ions carbone et argon sur des cellules tumorales (lignées SCC61 et SQ20B) de radiosensibilité différente.

Cette thèse s'intéresse aux effets des rayonnements ionisants sur les cellules vivantes. Le travail peut être divisé en trois parties principales : La première partie résume les processus de dommage et de réparation cellulaire après les irradiations, et les résultats obtenus par Dionet et al. au Laboratoire de Physique Corpusculaire notamment la mise en évidence de l'effet d'hypersensibilité de la lignée du mélanome pour des irradiations à faible doses et faibles débits de dose en neutrons de 14 MeV. La deuxième partie décrit le développement de la version officielle du code GEANT4DNA qui est un code monte-Carlo capable de suivre les protons jusqu'à 100 eV et les électrons jusqu'à 15eV dans l'eau. Ce code a été utilisé pour décrire d'une manière détaillée les traces de particules qui traversent la cellule pendant les irradiations. La troisième partie décrit les formalismes de la microdosimétrie et de la théorie " Dual Radiation Action" qui ont été utilisés pour calculer l'efficacité biologique relative des neutrons de 14 MeV par rapport aux photons de 1 MeV pour la lignée irradiée au LPC, le mélanome. L'EBR calculé est comparé aux données expérimentales disponibles

Les microfaisceaux d’ions ont, au cours de ces dernières décennies, montré leur efficacité dansl’étude des effets des rayonnements ionisants sur le vivant notamment concernant les effets des faiblesdoses ou l’étude de l’effet de proximité. Le CENBG dispose depuis 2003 d’un dispositif permettant la micro-irradiation ciblée d’échantillons biologiques vivants. Les applications des microfaisceaux dans ce domainese sont récemment diversifiées et des études plus fines sur les mécanismes de réparation desdommages ADN radio-induits aux échelles cellulaire et multicellulaire sont devenues possibles via lesévolutions en imagerie par fluorescence et en biologie cellulaire. Ces approches ont nécessité une évolutionimportante de l'instrumentation de la ligne de micro-irradiation du CENBG qui a été entièrementredessinée et reconstruite dans un souci d’optimisation d’apport de nouvelles fonctionnalités. Les objectifsde mes travaux ont été i) la mise en service du dispositif, ii) la caractérisation des performances dusystème, iii) la mise en place de protocoles pour l’irradiation ciblée à dose contrôlée aux échelles cellulaireet multicellulaire, in vitro et in vivo, et le suivi en ligne des conséquences précoces de cette irradiation,iv) la modélisation des irradiations afin d’interpréter les observables biologiques au regard des donnéesphysiques calculées.Ces travaux ont permis i) de caractériser les performances du dispositif : une taille de faisceau d’environ2 μm sur cible et une précision de tir de ± 2 μm, de développer des systèmes de détection d’ions pour uncontrôle absolu de la dose délivrée, ii) d’induire des dommages ADN fortement localisés in vitro, et devisualiser en ligne le recrutement de protéines impliquées dans la réparation de ces dommages,iii) d’appliquer ces protocoles pour générer des dommages ADN in vivo au sein d’un organisme multicellulaireau stade embryonnaire, Caenorhabditis elegans.Ces résultats ouvrent la voie vers des expériences plus fines sur la ligne de micro-irradiation ciblée duCENBG pour étudier les effets de l’interaction des rayonnements ionisants avec le vivant, aux échellescellulaire et multicellulaire, in vitro et in vivo. / The main goal of radiobiology is to understand the effects of ionizing radiations on the living.These past decades, ion microbeams have shown to be important tools to study for example the effects oflow dose exposure, or the bystander effect. Since 2003, the CENBG has been equipped with a system toperform targeted micro-irradiation of living samples. Recently, microbeams applications on this subjecthave diversified and the study of DNA repair mechanisms at the cellular and multicellular scales, in vitroand in vivo, has become possible thanks to important evolutions of fluorescence imaging techniques andcellular biology. To take into account these new approaches, the CENBG micro-irradiation beamline hasbeen entirely redesigned and rebuilt to implement new features and to improve the existing ones. My PhDobjectives were i) commissioning the facility, ii) characterizing the system on track etch detectors, and onliving samples, iii) implementing protocols to perform targeted irradiations of living samples with a controlleddelivered dose, at the cellular and multicellular scales, and to visualize the early consequencesonline, iv) modelling these irradiations to explain the biological results using the calculated physical data.The work of these past years has allowed us i) to measure the performances of our system: a beam spotsize of about 2 μm and a targeting accuracy of ± 2 μm, and to develop ion detection systems for an absolutedelivered dose control, ii) to create highly localized radiation-induced DNA damages and to see onlinethe recruitment of DNA repair proteins, iii) to apply these protocols to generate radiation-induced DNAdamages in vivo inside a multicellular organism at the embryonic stage: Caenorhabditis elegans.These results have opened up many perspectives on the study of the interaction between ionizing radiationsand the living, at the cellular and multicellular scales, in vitro and in vivo.