Zugl.: Salzburg, Univ., Diss., 2005 / Hergestellt on demand

Zugl.: Hannover, Univ., Diss., 2008

Universiẗat, Diss., 2000--Tübingen.

Universiẗat, Diss., 2000--Kiel.

Bis heute ist die Ätiopathogenese der Parkinson Krankheit noch nicht geklärt. Verschiedene Abweichungen im Stoffwechsel von Betroffenen konnten zwar detektiert werden (z.B. Komplex I-Mangel, erhöhte Eisen- und 8-OHdG Werte im Gehirn), aber bis heute gibt es keine eindeutigen Hinweise, wodurch es zur Entstehung der Krankheit kommt. Da es am wahrscheinlichsten ist, dass die Krankheit multifaktoriell bedingt ist, könnten auch Mutationen der mitochondrialen DNA eine wichtige Rolle spielen. Entscheidende Hinweise darauf lieferten Experimente mit Cybrid–Zellen. Bisherige Screeninguntersuchungen des mitochondrialen Genoms konnten allerdings noch keine eindeutigen krankheitsspezifischen Mutationen nachweisen. Die Theorie, dass oxidativer Stress in Verbindung mit der Parkinsonschen Krankheit stehen könnte, fand Unterstützung, als signifikant erhöhte Produkte der Lipidperoxidation (Malondialdehyd, Lipidhydroperoide) in der Substantia nigra (Dexter et al., 1989 b, 1994) und ein abnormaler Eisenstoffwechsel in den Basalganglien des Gehirns (Dexter et al., 1987; Dexter et al., 1989a; Cadet, 2001; Hirsch et al., 1991) einiger Patienten nachgewiesen worden. Erhöhte Eisenwerte in Neuromelaninaggregationen, sowie verringerte Ferritinspiegel unterstützen diese Untersuchungen (Cadet, 2001; Dexter et al., 1987, 1989b; Riederer et al., 1989; Sofic et al., 1988). Besonders anfällig für reaktive Sauerstoffverbindungen im Gehirn ist die Substantia nigra. Zum einen kommt es während des Dopaminstoffwechsels zur Freisetzung von Wasserstoffperoxid, des weiteren enthält sie Neuromelanin, welches selektiv Metalle (z.B. Eisen) bindet. Reduziertes Eisen kann mit Wasserstoffperoxid via Fentonreaktion reagieren und das äußerst schädliche Hydroxylradikal bilden (Klein & Ackerman, 2003). Die Menge der in den Mitochondrien frei werdenden Radikale ist von einer Reihe von verschiedenen Faktoren abhängig. Umwelteinflüsse und Ernährungsfaktoren spielen dabei eine ebenso wichtige Rolle, wie der mitochondriale Stoffwechsel selbst (Adachi et al., 1993; Simic, 1991; Menegon et al., 1997). Als ein Biomarker für den oxidativen Stress hat sich in den letzten Jahren 8-Hydroxy-2’-deoxyguanosin (8-OHdG) etabliert, welches als Folge von Angriffen des Hydroxyl-Radikals auf die Doppelbindungen der DNA-Basen am häufigsten gebildet wird (Simic, 1991; Dizdaroglu et al., 1991, Kasai, 1997). 8-OHdG ist in der Lage sich mit Adenin zu paaren (ca. 1% der Fälle), was wiederum bei der nächsten Replikation zu einer Transversion von Guanin zu Thymin führt (Richter, 1992; Croteau & Bohr, 1997).

Bis heute ist die Ätiopathogenese der Parkinson Krankheit noch nicht geklärt. Verschiedene Abweichungen im Stoffwechsel von Betroffenen konnten zwar detektiert werden (z.B. Komplex I-Mangel, erhöhte Eisen- und 8-OHdG Werte im Gehirn), aber bis heute gibt es keine eindeutigen Hinweise, wodurch es zur Entstehung der Krankheit kommt. Da es am wahrscheinlichsten ist, dass die Krankheit multifaktoriell bedingt ist, könnten auch Mutationen der mitochondrialen DNA eine wichtige Rolle spielen. Entscheidende Hinweise darauf lieferten Experimente mit Cybrid–Zellen. Bisherige Screeninguntersuchungen des mitochondrialen Genoms konnten allerdings noch keine eindeutigen krankheitsspezifischen Mutationen nachweisen. Die Theorie, dass oxidativer Stress in Verbindung mit der Parkinsonschen Krankheit stehen könnte, fand Unterstützung, als signifikant erhöhte Produkte der Lipidperoxidation (Malondialdehyd, Lipidhydroperoide) in der Substantia nigra (Dexter et al., 1989 b, 1994) und ein abnormaler Eisenstoffwechsel in den Basalganglien des Gehirns (Dexter et al., 1987; Dexter et al., 1989a; Cadet, 2001; Hirsch et al., 1991) einiger Patienten nachgewiesen worden. Erhöhte Eisenwerte in Neuromelaninaggregationen, sowie verringerte Ferritinspiegel unterstützen diese Untersuchungen (Cadet, 2001; Dexter et al., 1987, 1989b; Riederer et al., 1989; Sofic et al., 1988). Besonders anfällig für reaktive Sauerstoffverbindungen im Gehirn ist die Substantia nigra. Zum einen kommt es während des Dopaminstoffwechsels zur Freisetzung von Wasserstoffperoxid, des weiteren enthält sie Neuromelanin, welches selektiv Metalle (z.B. Eisen) bindet. Reduziertes Eisen kann mit Wasserstoffperoxid via Fentonreaktion reagieren und das äußerst schädliche Hydroxylradikal bilden (Klein & Ackerman, 2003). Die Menge der in den Mitochondrien frei werdenden Radikale ist von einer Reihe von verschiedenen Faktoren abhängig. Umwelteinflüsse und Ernährungsfaktoren spielen dabei eine ebenso wichtige Rolle, wie der mitochondriale Stoffwechsel selbst (Adachi et al., 1993; Simic, 1991; Menegon et al., 1997). Als ein Biomarker für den oxidativen Stress hat sich in den letzten Jahren 8-Hydroxy-2’-deoxyguanosin (8-OHdG) etabliert, welches als Folge von Angriffen des Hydroxyl-Radikals auf die Doppelbindungen der DNA-Basen am häufigsten gebildet wird (Simic, 1991; Dizdaroglu et al., 1991, Kasai, 1997). 8-OHdG ist in der Lage sich mit Adenin zu paaren (ca. 1% der Fälle), was wiederum bei der nächsten Replikation zu einer Transversion von Guanin zu Thymin führt (Richter, 1992; Croteau & Bohr, 1997).