Les bactéries lactiques sont largement utilisées en tant que ferments dans l'industrie laitière. Leur production s’effectue généralement dans des milieux semi-définis ou complexes dans lesquels certains nutriments peuvent être apportés par des extraits de levure (EXLs). Ce projet de thèse, qui associe deux partenaires industriels, les groupes Lesaffre et Sacco, ainsi que l’INRA, s’est focalisé sur l’effet des peptides de deux EXLs (EXL1 et EXL2) sur une souche industrielle de Streptococcus thermophilus, un levain lactique d’intérêt économique majeur. L’hypothèse sous-jacente était que ces peptides pourraient avoir un double rôle de nutrition et de régulation de fonctions cellulaires pouvant présenter un intérêt technologique. Afin d’explorer cette question, une stratégie expérimentale à deux niveaux a été élaborée : i) caractérisation et suivi cinétique de la fraction peptidique des deux EXLs par spectrométrie de masse (peptidomique) durant la fermentation de S. thermophilus en bioréacteurs, et ii) suivi cinétique parallèle du transcriptome et du protéome de la bactérie. L’objectif final était de croiser ces deux niveaux d’information afin de corréler des différences de contenu peptidique avec des différences d’activation de systèmes participant aux performances globales du levain.La caractérisation et le suivi du peptidome des EXLs en cours de fermentation a nécessité un important travail de développement méthodologique ayant abouti in fine à l’élaboration d’un outil analytique complet, combinant analyse peptidomique à haut-débit des échantillons et traitement bioinformatique et statistique des données. Cet outil a permis d’identifier environ 4000 peptides différents composant les deux EXLs. Le suivi cinétique a notamment permis de préciser la spécificité du transporteur d’oligopeptides de la bactérie (Ami). En particulier, il s’est avéré qu’une charge nette positive était le facteur prévalent pour le transport des peptides chez S. thermophilus. En complément de cette approche semi-quantitative, des analyses quantitatives ont été réalisées sur des fractions peptidiques des EXLs (dosages différentiels par HPLC des acides aminés avant et après hydrolyse). Elles ont notamment permis de révéler d’importantes différences de teneurs en oligopeptides entre les deux EXLs.En parallèle, le suivi transcriptomique et protéomique réalisé durant la croissance de la bactérie a révélé deux faits marquants. Le premier fait a trait à la surexpression dans l’EXL1 d’un locus génétique régulé par un mécanisme de quorum sensing utilisant un peptide phéromone comme signal moléculaire. Le deuxième fait marquant concerne diverses voies de biosynthèse (acides aminés et purines) différentiellement affectées par les deux EXLs. L’origine de ces dynamiques pourrait être au moins pour partie le fait de différences de contenu peptidique entre les deux substrats. Notamment, certaines voies de biosynthèse pourraient avoir été modulées différentiellement sous l’action de régulateurs centraux tels que CodY, dont l’activité est corrélée au contenu peptidique du milieu, ou encore YebC, un régulateur CodY-like dont le lien fonctionnel avec CodY reste encore inconnu chez S. thermophilus. Tous ces résultats ouvrent d’intéressantes perspectives pour mieux explorer le lien entre peptides et métabolisme bactérien. A terme, cette démarche pourrait se traduire par l’identification de biomarqueurs de performances dans les EXLs, et l’élaboration à façon de produits permettant de maximiser le potentiel technologique des ferments lactiques. / Lactic acid bacteria are widely used as starters in dairy industry. They are generally produced in complex fermentation media containing a wide array of nutrients that can be provided by yeast extracts (YEs). The main goal of this thesis project, involving two industrial partners, Lesaffre and Sacco, as well as INRA, was to investigate the effect of the peptide fraction of two YEs (YE1 and YE2) on an industrial Streptococcus thermophilus strain, a major lactic acid starter. The underlying hypothesis of this whole project was that YE peptides could have a role in nutrition but also regulate cellular functions of technological relevance. In order to explore this question, a two-step strategy was elaborated: i) mass spectrometry characterization (peptidomics) of both YE peptide fractions and time course analysis of their relative abundance during the growth in bioreactors of S. thermophilus, and ii) parallel time course analysis of the strain transcriptome and proteome. The final objective was to cross these two levels of information in order to correlate differences of peptide content with differentially activated systems related to technological performances.YE peptidome characterization and kinetic analysis first required an important methodological development. It eventually resulted in a complete analytical tool that combines high throughput peptidomic analysis as well as bioinformatic and statistical data processing. This powerful tool was able to identify around 4,000 different peptides in both YEs. Then, the time course analysis also clarified the in vivo substrate specificities of the oligopeptide transport system of the bacterium (Ami). A peptide positive net charge notably turned out to be the leading factor governing peptide transport. In addition to this semi-quantitative approach, quantitative analyses were carried out on YE peptide fractions (differential HPLC analyses of amino acids before and after sample hydrolysis). They notably revealed significant differences in oligopeptides content between both YEs.Meanwhile, genome scale transcriptomic and proteomic analyses performed during the strain growth highlighted two significant events. The first one concerns the overexpression in YE1 of a quorum sensing-based genetic locus that uses a pheromone peptide as molecular signal. The second event relates to several biosynthesis pathways (amino acids and purines) that were differentially affected by both YEs. These dynamics could result from differences in peptide content between both substrates. In particular, some pathways could have been differentially modulated by central regulators such as CodY, whose activity is correlated to the medium peptide richness, or YebC, a CodY-like regulator whose functional link with CodY is still unknown in S. thermophilus. All these results open avenues for a better understanding of the interplay between peptides and bacterial metabolism. In the future, this whole approach could lead to the identification of performance biomarkers in YEs, which in turns may eventually translate into the conception of new customized products granting high technological performances to dairy starters.

La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie cardiaque la plus répandue dans le monde et est associée à une hausse de morbidité et une mortalité importante. Des progrès substantiels dans notre compréhension de l'étiologie de la maladie ont été réalisés au cours des deux dernières décennies, conduisant à une amélioration du traitement et de la gestion de la maladie. Cependant, le fardeau de la FA continue d'augmenter. De plus, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à l’initiation et à la progression de la FA restent incomplètement compris. Dans cette thèse, mon objectif était de caractériser de nouveaux déterminants moléculaires et cellulaires de la FA en utilisant une approche multiomique. J'ai d'abord utilisé le séquençage de l'ARN (RNAseq) pour l'ARN total et les micro-ARN (miRNA) afin de dévaluer l'effet de la FA sur l’expression génique dans deux modèles canins de FA. Ces résultats ont impliqué le locus orthologue humain 14q32 et son lien potentiel avec la signalisation du glutamate. Dans le chapitre trois, j'ai démontré les lacunes actuelles des modèles statistiques utilisés pour prédire l'effet régulateur des régions de chromatine ouvertes sur l'expression des gènes dans des essais multiomiques à noyau unique et suggéré des alternatives montrant un meilleur pouvoir prédictif. Dans le chapitre quatre, j'ai utilisé des analyses par locus quantitatifs d'expression (eQTL) pour caractériser les variants génétiques communs associés à la FA. Grâce à des analyses de colocalisation, une cartographie fine et un multiome à noyau unique, j'ai justifié mécaniquement l’effet de variants non-codants et fait la priorisation de gènes candidats, notamment GNB4, MAPT et LINC01629. Enfin, dans le chapitre cinq, j'ai fourni une caractérisation approfondie des gènes persistants de FA différentiellement exprimés au niveau cellulaire et identifié les facteurs de transcription potentiels impliqués dans leur régulation. En résumé, l’utilisation d’une approche multiomique a permis de découvrir de nombreuses nouvelles voies cellulaires et génétiques modifiées au cours de la FA ainsi que des gènes candidats impliqués dans le risque génétique de la FA. Ces résultats fournissent des informations et ressources importantes pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques, impliquant à la fois des cibles génétiques et nouvelles voies cellulaires pour lutter contre cette maladie cardiaque commune. / Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent cardiac arrhythmia worldwide and is associated with important morbidity and mortality. Substantial advancement in our understanding of the disease etiology have been made in the past two decades leading to improved treatment and management of the disease, however, AF burden continues to increase. Moreover, the molecular and cellular mechanisms underlying AF initiation and progression remain incompletely understood. In this thesis I aimed to characterise novel molecular and cellular determinants of AF using a multiomic approache. In chapter two, I used RNA sequencing (RNAseq) for total RNA and micro-RNAs (miRNA) to decipher the effect of AF in two canine models, which implicated the orthologue human locus 14q32 and its potential role in glutamate signaling regulation. In chapter three, I demonstrated current shortcomings of statistical models used to predict the regulatory effect of open chromatin regions on gene expression in single nuclei multiomic assays and suggested alternatives showing better predictive power. In chapter four, I used expression quantitative loci (eQTL) to characterize AF associated common genetic variants. Through co-localization analyses, fine-mapping and single nuclei multiome, I mechanistically substantiated non-coding variants and prioritized strong candidate genes including GNB4, MAPT and LINC01629. Finally, in chapter five, I provided a deep characterization of persistent AF differentially expressed genes (DEGs) at the cellular level and identified potential transcription factors involved in their regulation. In summary, using a multiomic approach unraveled numerous new cellular and gene pathways altered during AF and candidate genes implicated in AF genetic risk. These findings provide important insights and data resources to design novel therapeutic strategies, targeting both genetically derived candidate genes and cellular pathways to address this pervasive cardiac disease.