Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. [69]-77. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Le globus pallidus (GP) des primates reçoit une innervation massive des neurones GABAergiques du striatum qui co-libèrent la substance P (SP). Afin d'approfondir notre connaissance de l'interaction de la SP au niveau pallidal, nous avons étudié la localisation cellulaire et subcellulaire de ce peptide et de ses récepteurs à hautes affinités neurokinine-1 (NK-lR) et neurokinine-3 (NK-3R) dans le GP de singes écureuils. Un grand nombre de neurones et de fibres dans le segment externe (GPe) et interne (GPi) du GP exprimaient de l'immunoréactivité pour NK-lR ou NK-3R en position pré- et postsynaptique. Les NK-lR et NK-3R étaient principalement localisés dans le cytoplasme ou sur la membrane plasmique, mais en dehors des jonctions synaptiques. Certaines terminaisons axonaies immunoréactives pour la SP exprimaient préférentiellement NK-3R. Ces données suggèrent que la SP peut influencer de manière significative le traitement de l'information neuronale voyageant à travers les ganglions de la base. / The primate globus pallidus (GP) receives a massive innervation from GABAergic striatal neurons that co-release substance P (SP). We used single and double antigen staining retrieval methods to study cellular and subcellular localization of SP and its high affinity receptors NK-IR and NK-3R in GP of squirrel monkeys. A large number of neurons and fibers in GPe and GPi expressed NK-IR or NK-3R. NK-IR and NK-3R were mainly associated with intracellular sites or located at extrasynaptic positions on the plasma membrane. SP+ axon terminals preferentially expressed NK-3R. Distribution of NK-IR and NK-3R indicates that SP effects at pallidal level are mediated through postsynaptic receptor as well as presynaptic autoreceptors and heteroreceptors. These data suggest that SP may influence in a significant manner the treatment of neural information that flows through the basal ganglia.

L'objectif principal du projet de recherche dont fait l'objet ce mémoire était d'étudier les effets du polymorphisme P73T de la neuromédine-B sur les habitudes et comportements alimentaires. Des femmes pré-ménopausées (N=153) ont été recrutées afin de trouver des homozygotes pour ce variant (N=7) et de les pairer avec des homozygotes sauvages. Notre hypothèse principale était que les sujets T73T ajusteraient moins adéquatement leur apport calorique suivant différentes pré-charges caloriques que les sujets P73P. Nous n'avons pas observé d'effet du polymorphisme sur l'indice de masse corporelle ni les comportements alimentaires. De plus, la compensation calorique des deux groupes n' était pas différente, peut-être en raison du faible nombre de sujets sur lesquels l'étude est basée. D'un autre côté, les sujets T73T avaient des apports habituels en énergie et en glucides (g) plus faibles que les sujets P73P. L'association avec l'apport en glucides disparaissait lorsqu'exprimé en pourcentage de l'apport calorique. Ces résultats suggèrent que le polymorphisme P73T de la neuromédine-β module l'apport calorique sans induire de préférence pour les macronutriments

Le récepteur neurokinine 1 (NK1R) est impliqué dans la régulation des réponses immunitaires innées et adaptatives. Cependant, les mécanismes par lesquels le NK1R modulerait ces réponses ne sont pas connus. Chez les cellules T, les voies de la calcineurine et de la mTOR constituent les cibles d’immunosuppresseurs, comme la cyclosporine A (CsA), le tacrolimus et la rapamycine. Ainsi, nous avons voulu déterminer si le NK1R pourrait agir sur ces voies et si le blocage pharmacologique du NK1R avec des antagonistes sélectifs, pourrait augmenter l’action de ces immunosuppresseurs sur l’activation des cellules T. Tout d’abord, nos résultats ont montré que les cellules Jurkat (celules T humaines) exprimaient à la fois le gène du NK1R et de son ligand (les endokinines). Ceci suggère l'existence d'une régulation autocrine tachykinergique de la fonction des cellules T. Cette hypothèse est appuyée par nos données, où nous avons observé que le blocage du NK1R avec des antagonistes spécifiques (L-733,060 et L-703,606) chez les cellules Jurkat, inhibe la production d'IL-2 et diminue l'activation du NFAT (substrat de la calcineurine). De façon intéressante, nous avons montré un effet de combinaison entre les antagonistes du NK1R et les inhibiteurs de la calcineurine (CsA et tacrolimus) sur la production d’IL-2 et l’activation du NFAT. En revanche, le blocage du NK1R n'a pas d'effet inhibiteur sur l’activation de la mTOR et la p70S6K, mais réduit la phosphorylation de S6R (Ser235/236) et Akt (Ser473). Enfin, nous n’avons observé aucun effet de combinaison avec la rapamycine et l’antagoniste NK1R sur l’activation de mTOR et de sa voie de signalisation. L’ensemble de nos résultats, démontrent la présence d'un nouveau mécanisme de régulation de NFAT impliquant le système tachykinergique NK1R/endokinines chez les cellules T. Par conséquent, nous suggérons que la combinaison des antagonistes NK1R avec les inhibiteurs de la calcineurine pourrait être une alternative thérapeutique intéressante afin de réduire les doses de CsA et le FK506 dans les protocoles de prévention de rejet de greffes. / There are increasing evidences for a role of the neurokinin 1 receptor (NK1R) in the regulation of innate and adaptive immune systems. However, whether NK1R regulates calcineurin/nuclear factor of activated T cell (NFAT) and mTOR pathways in T cells is unknown. These signalling pathways being targets of the immunosuppressive drugs cyclosporine A (CsA), FK506 and rapamycin respectively. We also examined whether pharmacological blockade of NK1R may be combined to those immunosuppressors to repress T cell activation. In this article, we first show that Jurkat T cells express both genes for NK1R and its ligands endokinins which suggests the existence of an autocrine tachykinergic regulation of T cells function. This hypothesis is supported by our data showing that blockade of this receptor with specific NK1R antagonists inhibits IL-2 production in Jurkat T cells which is associated with the reduction of NFAT activation. Interestingly, we show interplay between NK1R antagonists and calcineurin inhibitors to repress IL-2 production and NFAT activation. In contrast, blockade of NK1R has no inhibitory effect on mTOR and p70S6K activation but reduce S6R (Ser235/236) and Akt (Ser473) phosphorylation. However, combining rapamycin with NK1R antagonist has no enhancing effect on rapamycin-reduced mTOR activation and its signalling pathway. Our findings provide the evidence of a novel mechanism of regulation of NFAT activation-induced IL-2 production in T cells involving the tachykinergic system NK1R/endokinins. These observations may offer new application for NK1R antagonists in transplantation immunotherapy in combination with immunosuppressors.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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