The combination of bone morphogenetic protein 7 (BMP7) and neurotrophins (e.g. brain-derived neurotrophic factor, BDNF) protects septal neurons during hypoglycemic stress. I investigated the signaling mechanisms underlying this synergistic protection. BMP7 (5 nM) increased phosphorylation and nuclear translocation of BMP-responsive Smads 1/5/8 within 30 min in cultures of rat embryonic septal neurons. BDNF (100 ng/ml) enhanced the BMP7-induced increase in phospho-Smad levels in both nucleus and cytoplasm; this effect was more pronounced after a hypoglycemic stress. BDNF increased both Akt and Erk phosphorylation, but pharmacological blockade of these kinase pathways (with wortmannin and U0126, respectively) did not reduce the Smad phosphorylation produced by the BMP7+BDNF combination. Inhibitors of casein kinase II (CK2) activity reduced the (BMP7 + BDNF)-induced Smad phosphorylation, and this trophic factor combination increased CK2 activity in hypoglycemic cultures. These findings suggest that BDNF can increase BMP-dependent Smad phosphorylation via a mechanism requiring CK2. Preliminary results indicate that a cytoplasmic component robustly inhibits CK2. Protection of septal cholinergic neurons during a hypoglycemic stress is inhibited by a CK2 inhibitor and by a Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, indicating that increases in CK2 activity and in Smad phosphorylation are only part on the protective mechanisms.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2006. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains xii, 146 p. : ill. (some col.). Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 134-146).

Thesis (M.S.)--West Virginia University, 2006. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains vi, 86 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 75-85).

Thesis (M.S.)--University of Delaware, 2006. / Principal faculty advisor: Thomas P. Beebe, Jr., Dept. of Chemistry & Biochemistry. Includes bibliographical references.

The common neurotrophin receptor, p75NTR, has been implicated in diverse responses of sensory neurons including a role in nociception following nerve injury, suggesting that it may serve a similar role in intact sensory neurons and their satellite glial cells (SGCs). To examine the impact of suppressing neuronal p75NTR expression on known molecular modulators/regulators of the nociceptive state namely, the sodium channels NaV1.8 and NaV1.9, the nerve growth factor receptor TrkA, the potassium channel Kir4.1, glial fibrillary acidic protein (GFAP), SGC p75NTR, connexin 43, we intrathecally infused p75NTR anti-sense oligonucleotides (AS OGN), previously shown by Obata et al. (2006) to effectively suppress p75NTR expression in intact neurons. Male, Wistar rats were divided into three groups, receiving either no treatment (non-infused), seven day intrathecal infusion of p75NTR AS OGN or sense control (SC OGN) via an osmotic pump. Serial L4 and L5 DRG sections were processed for immunohistochemistry to detect alterations in NaV1.8, NaV1.9, TrkA, Kir4.1, p75NTR, GFAP and connexin-43 protein expression. Sciatic nerve sections were also processed for immunohistochemistry to detect NaV1.8, NaV1.9, TrkA and GFAP protein expression. Infusion of p75NTR AS OGNs resulted in a significant decrease in neuronal p75NTR expression, however no significant change was observed in neuronal NaV1.8, NaV1.9 or TrkA expression relative to SC OGN treated or non-infused controls. On the contrary, SGC expression of phenotypic markers normally associated with the reactive state that is induced in these cells in response to peripheral nerve axotomy was dramatically altered. More specifically, in response to p75NTR AS OGN infusion, there was a significant increase in SGC protein expression of the cytoskeletal protein GFAP and p75NTR, along with a significant decrease in expression of the inward rectifying potassium channel Kir4.1. Preliminary data also revealed this induced reactive state in SGCs to be associated with an increase in the number of SGCs surrounding individual neurons as well as increased SGC expression of the gap junction protein, connexin 43. In conclusion, reductions in neuronal p75NTR expression and potentially reduced neurotrophin signaling lead to alterations in neuron/glial or axon/glial communication that results in induction of a reactive phenotype in the associated SGCs. With our ever increasing understanding of the role of SGCs modulating pain states, elucidation of the pathways leading to adoption of pathological phenotypes can help in the identification of novel therapeutic targets.

La totalité des services français de neurochirurgie est aujourd'hui équipée de systèmes de neuronavigation. Ces systèmes de chirurgie guidée par l'image permettent le lien direct entre le patient, en salle d'opération, et ses images pré opératoires ; c'est-à-dire que le neurochirurgien, en salle d'opération et à tout instant, connaît, à partir d'un point désigné sur le patient par un outil, le point correspondant dans ses images d'IRM ou de Scanner X. Ceci est possible grâce à des localisateurs tridimensionnels et des logiciels de recalage d'images. Les bénéfices de tels systèmes pour le patient ont déjà été montrés. Ils rendent notamment la chirurgie plus sûre et moins invasive.<br />Il est important de considérer le concept de chirurgie guidée par l'image comme un processus qui ne se réduit pas à la seule étape de réalisation du geste chirurgical. Depuis près d'une dizaine d'années, il existe un consensus sur l'importance de l'étape de préparation pour anticiper la réalisation du geste. Ce processus peut aussi inclure des étapes de choix de la stratégie chirurgicale, de simulation ou de répétition du geste et de suivi post opératoire du patient. Chaque étape de ce processus se fonde sur des observations liées au patient, comme ses images pré opératoires, sur des connaissances génériques explicites, comme des livres ou des atlas numériques d'anatomie, et sur des connaissances implicites résultant de l'expérience du chirurgien. Malgré cela, dans les systèmes actuels de chirurgie guidée par l'image, la seule information explicite utilisée est, le plus souvent, réduite à une simple imagerie anatomique. Alors que si l'on introduisait dans ces systèmes les images multimodales du patient, on prendrait mieux en compte la complexité anatomique, physiologique et métabolique des structures cérébrales. Sans compter que dans ces systèmes, la préparation de la procédure chirurgicale se réduit principalement à la définition de la cible et d'une trajectoire d'accès rectiligne. Si l'on considérait la procédure comme une succession d'étapes et d'actions, on permettrait au neurochirurgien de mieux préparer et, donc, de mieux réaliser son geste. Son savoir-faire implicite pourrait être explicité. Enfin, ces systèmes ne tiennent pas compte des déformations anatomiques intra opératoires dues, notamment, au geste chirurgical. Ainsi, les images pré opératoires du patient deviennent rapidement obsolètes et ne correspondent plus à la réalité anatomique du patient.<br />Il existe donc un fossé entre la chirurgie telle qu'elle est vue par ces systèmes et la réalité chirurgicale. C'est ce fossé que je cherche à combler.<br />Mes travaux de recherche se situent dans le domaine du génie biologique et médical. Ils incluent des aspects liés au traitement d'images et à l'informatique médicale. Le domaine d'application est la neurochirurgie. Les méthodes mises en oeuvre dans les travaux que je présenterai s'appuient sur un concept de coopération entre observations et connaissances. Ainsi, sur l'aspect observations, je présenterai l'introduction d'images multimodales du patient, dans le processus chirurgical, qu'elles soient pré ou intra opératoires. Sur l'aspect connaissances, je présenterai une démarche qui permet de formaliser certaines connaissances relatives à la neurochirurgie.<br />La méthodologie de recherche que j'ai utilisée suit une approche itérative, où l'application clinique est centrale. A partir des connaissances médicales, les spécifications d'un nouveau projet sont définies. Ces spécifications entraînent le développement de nouvelles méthodes et leur implémentation par le biais d'un prototype d'application. Ce prototype permet, grâce à<br />une utilisation pré clinique, d'évaluer ces méthodes. Cette implémentation et cette phase d'utilisation autorisent aussi un retour vers la méthode, pour vérifier la pertinence des choix réalisés et pour contribuer à son amélioration. Enfin, cette boucle permet une validation des connaissances initiales et un possible enrichissement de celles-ci. Les objectifs de mes recherches sont donc, à la fois, l'élaboration de nouveaux systèmes d'intérêt thérapeutique et la génération de nouvelles connaissances chirurgicales.<br />Ce document aborde trois domaines principaux : la neurochirurgie guidée par l'image, la neurochirurgie guidée par l'information et la validation des outils de traitement d'images médicales en chirurgie guidée par l'image. Pour chacun de ces domaines, je présenterai le contexte et l'état de l'art, les contributions personnelles apportées au domaine et ses perspectives d'évolution.<br />Dans le premier chapitre, je présenterai comment l'imagerie médicale peut assister la chirurgie. Pour cela, j'introduirai les méthodes de traitement d'images, plus particulièrement le recalage et la fusion d'images médicales. Ces dernières sont incontournables en neurochirurgie guidée par l'image, le principe même de ce type de chirurgie étant cette mise en correspondance géométrique entre repère des images et repère du patient. Puis, je présenterai le principe du processus chirurgical assisté par l'image, en décrivant les différentes étapes mises en jeu dans un tel processus. Je présenterai mes contributions : 1) l'introduction du concept de neuronavigation multimodale et multi informationnelle, et 2) l'introduction du concept de virtualité augmentée, en complément aux approches de réalité augmentée.<br />Dans le deuxième chapitre, je présenterai le concept récent de chirurgie guidée par l'information, qui s'appuie sur une formalisation du processus chirurgical et des connaissances associées. Nous verrons que ce processus peut être étudié selon différents angles, chaque angle d'étude correspondant à un objectif applicatif précis. Je présenterai une méthodologie complète permettant supervision et apprentissage par : 1) la prise en compte, dans le processus de chirurgie guidée par l'image multimodale, de certaines connaissances implicites du chirurgien, notamment liées à son expertise chirurgicale, en les rendant explicites, et 2) la génération de connaissances sur la chirurgie.<br />Les deux premiers chapitres démontrent comment il peut être intéressant de faire coopérer images et connaissances. Dans le troisième chapitre, nous proposerons d'appliquer ce concept de coopération entre observations et connaissances au contexte des déformations anatomiques intra opératoires. Nous montrerons la complexité de ce phénomène, et de ses causes, et les limites des méthodes présentées dans la littérature. Nous décrirons succinctement comment ce concept pourra être appliqué dans le cadre d'un projet de recherche qui débute.<br />Dans le quatrième chapitre, j'insisterai sur l'importance de la validation des outils de traitement d'images en chirurgie guidée par l'image. J'introduirai la terminologie et la méthodologie liées à la validation principalement technique des outils de traitement d'images, en soulignant le besoin de standardisation. Je présenterai mes contributions au domaine : la définition d'une méthodologie standardisée pour la validation des méthodes de recalage d'images médicales, basée sur la comparaison avec une référence.<br />Je terminerai, dans le cinquième chapitre, par une ébauche de description des évolutions à court et à long terme de la chirurgie, s'inspirant des réflexions et résultats des chapitres précédents.

Thesis (Ph. D.)--Cornell University, January, 2007. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 214-229).

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2001. / Includes bibliographical references (leaves 123-155).

Thesis (M.Sc.)--York University, 2008. Graduate Programme in Biology. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 83-89). Also available on the Internet. MODE OF ACCESS via web browser by entering the following URL: http://gateway.proquest.com/openurl?url_ver=Z39.88-2004&res_dat=xri:pqdiss&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&rft_dat=xri:pqdiss:MR38831

The entire thesis text is included in the research.pdf file; the official abstract appears in the short.pdf file; a non-technical public abstract appears in the public.pdf file. Title from PDF of title page (University of Missouri--Columbia, viewed on January 20, 2010). Thesis advisor: Dr. Anand Chandrasekhar. Includes bibliographical references.