OBJETIVOS Desarrollar luz nocturnal respetuosa con el sistema circadiano, explorando los efectos no visuales de la luz, validando la metodología para evaluar cronodisrupción. Objetivos específicos: 1. Investigar efecto antiproliferativo de la melatonina en un amplio rango de concentraciones en melanoma y fibroblastos 2. Validar sistema de monitorización circadiana ambulatoria, proponeiendo un nuevo marcador de fase equivalente al DLMO. 3. Determinar la utilidad de la pupilometría para evaluar el efecto de la luz sobre el sistema circadiano y su posible relación con los ritmos de salida de este sistema. 4. Evaluar los efectos cronobiológicos de una luz nocturna, basada en tecnología LED, en la que se reemplaza la parte azul del espectro por longitudes de onda más cortas en un animal diurno (Octodon degus) y uno nocturno (Rattus norvegicus). METODOLOGÍA - Monitorización circadiana ambulatoria y análisis circadiano - Cuantificación de melatonina - Pupilometría - Monitorización actividad de rueda en modelos animales - Inmunohistoquímica CONCLUSIONES 1. La melatonina, a bajas concentraciones tuvo un efecto antiproliferativo sobre una línea celular de melanoma murino, mientras que protegió la viabilidad en el caso de los fibroblastos, no tumorales. Sin embargo, a altas concentraciones, tuvo mayor efecto antiproliferativo en la línea no tumoral. El mecanismo de acción, a altas concentraciones de melatonina, podría estar mediado por el incremento de ROS intracelular. 2. El método alternativo de actimetría (AA) desarrollado puede utilizarse para evaluar también la fase circadiana. La monitorización circadiana ambulatoria que integra este método alternativo de actimetría (que permite evaluar también la postura corporal), junto con el ritmo de temperatura de la muñeca y el patrón de exposición a la luz, constituye un buen método para evaluar el estado del sistema circadiano. 3. Se ha comprobado la utilidad del software desarrollado, PupiLabWare®, para procesar y analizar los datos obtenidos de pupilometría, registrándolo como propiedad intelectual. 4. La respuesta pupilar transitoria y sostenida son más intensas con las longitudes de onda de 460 a 490 nm, y con mayores flujos fotónicos. La sustitución de la luz azul por violeta debería, por tanto, considerarse para el diseño de nuevas fuentes de luz de uso nocturno. 5. La pupilometría constituye una técnica adecuada para predecir el estatus del sistema circadiano y la potencial eficacia de la luminoterapia, ya que la contracción pupilar en respuesta a luces monocromáticas de alrededor de 460 nm es mayor en aquellos sujetos con disrupción circadiana, evaluada a partir de los patrones de temperatura de la piel de la muñeca, actividad motora y exposición de la luz. 6. Una luz nocturna, obtenida reemplazando la parte azul del espectro por violeta (longitud de onda más corta) puede preservar el patrón de actividad diurna en un animal diurno (Octodon degus), pero no el patrón propio de un animal nocturno (Rattus norvegicus), indicando que este tipo de luz nocturna constituye una posible alternativa para su utilización por humanos, minimizando los efectos cronodisruptores de la luz durante la noche. CONCLUSIÓN GENERAL La cronodisrupción se puede medir fácilmente en humanos, con un bajo coste económico y de manera poco invasiva, utilizando un sistema de monitorización circadiana ambulatoria basada en la temperatura de la muñeca, la actividad motora, la postura corporal y la exposición a la luz, mientras que la pupilometría, como tal, constituye una herramienta útil a la hora de evaluar la calidad de la luz como sincronizadora del sistema circadiano. Una luz nocturna en la que se reemplace la parte azul del espectro por longitudes de onda más cortas sería útil para preservar la cromaticidad, evitando los efectos cronodisruptores de la luz azul durante la noche. / This thesis aims to develop a circadian friendly nocturnal light, through exploring non-visual effects of light, validating the necessary methodology to assess chronodisruption in humans. In order to pursue this final goal, the following specific objectives were established: 1. To confirm melatonin antiproliferative effect is also present under a wide range of concentrations tumor and non-tumor cell lines, clarifying its possible mechanism of action. 2. To validate a recent ambulatory circadian monitoring (ACM) system finding a DLMO-equivalent new phase marker. 3. To assess the usefulness of pupillometry for evaluating light circadian power and its possible relation with several circadian system outputs. 4. To evaluate the chronobiological effects on the diurnal Octodon degus and nocturnal Rattus norvegicus of a LED-based nocturnal light consisting of replacing the blue part of the spectrum with shorter wavelengths. METHODOLOGY - Ambulatory circadian monitoring and circadian analysis - Melatonin quantification - Pupillometry - Wheel running activity monitorization in animal models - Immunohystochemistry SPECIFIC CONCLUSIONS 1. Melatonin at low concentrations showed selective antiproliferative effects in tumor murine melanoma cell line, while protecting non-tumor murine fibroblast viability. However, at high concentrations, it produces more marked deleterious effects on non-tumor than in tumor cell line. A possible action mechanism points to the increase of intracellular ROS under high melatonin concentrations. 2. The alternative actigraphy method (AA), can also serve to assess also circadian phase since it presents a higher agreement rate and sensitivity for detecting sleep compared to the classical actigraphy method based on wrist acceleration detection and good correlation with the gold standard phase marker, the DLMO. The ambulatory circadian monitoring integrating this alternative actigraphy method which permits evaluate body position, together with wrist temperature, and light exposure, results in a good method to evaluate the circadian system status. 3. The usefulness of the developed software Pupilabware (R) to process and analyse pupillometry data has been proven and inconsequence, it has been registered in the copyright office. 4. Both transient and sustained pupillary light responses are more marked with wavelengths from 460 to 490 nm and with increasing photon fluxes. Total or partial substitution of blue by purple should be considered in the design of new nocturnal light sources. 5. Pupillometry constitutes a suitable technique to predict the circadian system status and the potential efficacy of light therapy since higher pupilar constriction in response to monochromatic blue lights around 460 nm is found when circadian disruption, assessed by wrist skin temperature, motor activity and light exposure patterns, is present. 6. A nocturnal light, obtained by replacing the blue part of the spectrum by violet (shorter wavelength) has proven to preserve the diurnal pattern in a diurnal animal (Octodon degus), while failing to maintain the circadian pattern in the a commonly used nocturnal rodent model (Rattus norvegicus), indicating that this kind of nocturnal light could constitute a circadian friendly light to be used by humans minimizing the chronodisruptive effects of light at night . GENERAL CONCLUSION Chronodisruption can be easy, inexpensive and unobtrusively measured in humans, using an ambulatory monitoring system based on wrist temperature, motor activity (based in tilt changes), body position and light exposure, while pupillometry, by its own, constitutes a useful tool to evaluate the quality of light as a circadian input. A nocturnal light consisting of replacing the blue part of the spectrum with shorter wavelengths would be able to preserve chromaticity while avoiding chronodisruptive effects of blue light during the night.

Los cuidadores principales son un pilar fundamental para el cuidado de la persona con esquizofrenia y es esencial que sean incluidos en los planes de cuidados de enfermería, no sólo como responsables del cuidado de la persona con esquizofrenia, sino también por las consecuencias que el cuidado ocasiona en su propia salud general, desde un punto de vista biopsicosocial. Objetivos: estudiar la calidad de vida en el cuidador principal de personas con esquizofrenia y analizar los componentes que la determinan. Metodología: diseño mixto explicativo secuencial. Resultados: cuantitativos: la edad media del cuidador principal está comprendida entre 53,45 años y 61,16 años y el porcentaje de mujeres cuidadoras es superior al 50% (p<0,01). La media de años que los cuidadores dedican al cuidado de su familiar enfermo está comprendida entre 10,62 años y 15,34 años y más del 70% pasa más de 4 horas/día con su familiar enfermo (p<0,02). Los valores más altos obtenidos en la valoración de la carga en el cuidador principal son en los módulos A (ayuda familiar en las actividades de la vida cotidiana) y E (motivos de preocupación por el paciente). La puntuación más baja obtenida en la calidad de vida del cuidador principal corresponde al dominio psicológico. Cualitativos: se obtienen tres categorías: significado de calidad de vida, aspectos que determinan los dominios de calidad de vida en el cuidador principal de personas con esquizofrenia y experiencia de carga experimentada por el cuidado. Conclusiones: se constata el papel principal de la mujer en la asunción del cuidado del familiar enfermo. La mayor carga experimentada se observa en los motivos de preocupación por la persona enferma y en la ayuda en las actividades de la vida cotidiana de la persona enferma. El nivel de carga es mayor al inicio de la enfermedad, posteriormente se desarrolla un proceso de adaptación que implica una aceptación de la enfermedad y la resignación ante la situación vivida. La puntación más baja obtenida en la calidad de vida pertenece al dominio psicológico, vinculado a un dolor emocional. La calidad de vida percibida en el dominio psicológico es más baja en la mujer que en el hombre. El nivel de carga está relacionado directamente con la calidad de vida; a mayor carga experimentada en los diferentes módulos, menor calidad de vida en los diferentes dominios. El significado de calidad de vida para el cuidador principal, se construye en función del estado de salud de la persona a la que cuidan. Palabras clave: cuidados de enfermería, cuidadores, esquizofrenia, terapia, terapia familiar, calidad de vida, trastornos mentales, carga familiar, identidad de género, asistencia de la salud mental, discapacidad, evaluación del impacto en la salud, teoría de enfermería, historia de enfermería, investigación cualitativa. / The primary caregivers are a fundamental pillar for the care of the person with schizophrenia and it is essential that they could be included in the nursing care plans, not only as responsible for the care of the person with schizophrenia, but also by the consequences of this care causes in their own general health, from a biopsychosocial perspective. Objectives: To study the quality of life in the primary caregiver for people with schizophrenia and to analyze the components that determine it. Methodology: sequential explanatory mixed design. Results: Quantitative: the average age of the main caregiver is between 53.45 years and 61.16 years and the percentage of female caregivers is higher than 50% (p <0.01). The average number of years that the caregiver takes care of his sick relative is between 10.62 years and 15.34 years and over 70% of primary caregivers spend more than 4 hours / day with her sick (p <0.02). The highest values obtained in evaluation of the score of load on the primary caregiver are in the modules A (family assistance in activities of daily living) and E (concerns by the patient). The lowest score on the quality of life of the primary caregiver corresponds to the psychological domain. Qualitative: three categories are obtained: meaning of quality of life, aspects that determine the domains of quality of life in the primary caregiver of people with schizophrenia and load experienced by the care experience. Conclusions: The main role of women in the assumption of the care of the sick family member is found. The most experienced load is observed in concerns for the sick person and the assistance in activities of daily life of the sick person. The charge level is higher at the beginning of the disease, later an adaptation process that involves an acceptance of the disease and a resignation to the experienced situation is developed. The lowest score obtained in the quality of life belongs to the psychological domain, linked to emotional pain. The quality of life perceived in the psychological domain is lower in women than in men. The charge level is directly related to the quality of life; the higher the load experienced in the different modules, lower quality of life in different domains. The meaning of quality of life for the primary caregiver is built based on the state of health of the person you care for.

En los últimos años se han publicado datos esperanzadores sobre la seguridad y potencial eficacia de las CSM como medicamento de terapia celular en multitud de patologías de diferente etiología (Pastor D 2012, Pastor D 2013, Perez-Simon JA 2011, Sanchez PL 2007, Garcia-Olmo D 2005, Garcia-Olmo D 2009, Lee RH 2006, Le BK 2003, Le BK 2005 Rodriguez-Lozano FJ 2012). Uno de los principales factores que puede estar limitando la generalización de estos buenos resultados clínicos es, en el caso de ensayos con administración intravenosa de las CSM, que son pocas las células que finalmente alcanzan el tejido diana. El Dr. Robert Sackstein demostró por primera vez que la afinidad de las CSM por el endotelio vascular se incrementaba significativamente mediante la fucosilación enzimática del antígeno de CD44 presente en la superficie de las CSM. Este hecho abría la posibilidad de mejorar el rendimiento de su infusión intravenosa y por tanto su eficacia terapeútica (Thankamony SP 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2012). La traslación de esta tecnología al paciente como medicamento a ensayar en programas clínicos de terapia celular requiere su fabricación en una unidad de producción celular o “sala blanca”. Esta unidad ha de ser certificada, en el caso de nuestro país, por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. El Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca cuenta con una Unidad de producción celular (UPC) integrada como plataforma del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB). Nuestro grupo de investigación colabora desde hace años con el Dr. Sackstein y hemos reproducido y validado sus experimentos de fucosilación en modelos animales en nuestro laboratorio (Cabañas-Perianes V 2013, García Hernández A 2013, Moraleda JM 2013). En base a lo anteriormente expuesto, el objetivo general de este trabajo fue validar un protocolo de expansión y fucosilación de CSM de médula ósea humanas a escala clínica siguiendo las normas de correcta fabricación de medicamentos. Como objetivos específicos se encontraba poner a punto la técnica de fucosilación sin derivados de origen animal, comprobar si la traslación de los protocolos básicos de expansión y fucosilación a escala clínica es posible, generando toda la documentación necesaria para la producción GMP, validar el proceso aséptico y el proceso de producción y verificar el cumplimiento de las especificaciones de los lotes fabricados durante esta etapa de validación. Para llevar a cabo los objetivos anteriores se estableció la siguiente metodología: – Puesta a punto del cultivo y fucosilación de CSM-MO cultivadas sin empleo de derivados animales. – Elaboración de la documentación necesaria para la realización del protocolo clínico. – Simulación del proceso aséptico Media Fill. – Validación prospectiva del proceso de producción. – Controles de Calidad del medicamento durante el proceso de fabricación. Con los resultados obtenidos se puede concluir que: – Las células CSM-MO se fucosilan eficazmente, expandidas con nuestro protocolo de cultivo, sin aditivos de origen animal y utilizando lisado plaquetario. – La documentación elaborada para producir el medicamento CSM-MO fucosiladas a gran escala y en condiciones GMP se ha llevado a cabo con éxito y cumple las exigencias de la normativa vigente. – La simulación del proceso de fabricación del medicamento CSM-MO fucosiladas en grado GMP se realiza en completa esterilidad por todos los operadores que participan en el proceso de producción. – Se ha conseguido validar el proceso de producción del medicamento CSM-MO fucosiladas en grado GMP. – El medicamento CSM-MO fucosiladas en nuestra sala de producción celular es apto para su uso clínico ya que cumple con las especificaciones establecidos en base a las normas de correcta fabricación. / Encouraging data about the safety and efficacy potential of mesenchymal stem cells (MSC) as a cell therapy medicine has been published in the last years regarding many diseases with different etiologies (Pastor D 2012, Pastor D 2013, Perez-Simon JA 2011, Sanchez PL 2007, Garcia-Olmo D 2005, Garcia-Olmo D 2009, Lee RH 2006, Le BK 2003, Le BK 2005 Rodriguez-Lozano FJ 2012). One of the main limiting factors impairing the generalization of such clinical results, when the clinical MSC requires an intravenous administration, is the small amount of cells that finally reach the target tissue. Dr. Robert Sackstein demonstrated, for the first time, that the affinity of the MSC for the vascular endothelium significantly increases when the CD44 present in their membrane is fucosylated. This fact opens the possibility to improve the results of their i.v. infusion and its therapeutic efficacy (Thankamony SP 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2012). A Cell Production Unit is required to translate this technology to the patient, as a medicine to be tested in clinica trials. This kind of Unit has to be certified in Spain by the Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. The Hematology Service of the Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca has a Cell Production Unit integrated as a platform in the Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB). Our research group has a long lasting collaboration with Dr. Sackstein, and has reproduced and validated in our laboratories his fucosylation experiments in animal models (Cabañas-Perianes V 2013, García Hernández A 2013, Moraleda JM 2013). Our objective in this work was to validate a clinical scale human bone marrow MSC (BM-MSC) expansion and fucosylaton protocol following the Good Manufacturin Practices of medicines. Our specific objectives were to set up an animal derived free fucosylation technique, to test whether the basic expansion and fucosylation protocols can be translated into a clinical scale production, creating all the documentation required for a GMP production, to validate the aseptic procedure and the production process, and to verify the batches manufactured during this validation stage fulfillment of the specifications. To carry out these objectives, the following methodology was established: – Set up the animal derived free BM-MSC culture and fucosylation. – To elaborate the documentation required for the clinical protocol. – Media Fill simulation of the aseptic procedure. – Prospective validation of the production process. – Quality controls of the medicine during the production process. Our results allow us to conclude that: – BM-MSC con be effectively fucosylated and expanded with our animal derived free culture, using platelet lysate. – The documentation elaborated to produce at clinical scale and under GMP conditions the fucosylated BM-MSC medicine has been successful and meets the requirements of current legislation. – The fucosylated BM-MSC manufacturing process simulation has been performed in a sterile fashion by all the operators that participate in the manufacturing process. – The GMP grade fucosylated BM-MSC medicine production process has been validated. – The fucosylated BM-MSC medicine manufactured in our Cell Production Facility can be clinically used, as it meets all the specifications established following the Good Manufacturing Practices.

Este trabajo estudia la prevalencia de desórdenes musculoesqueléticos y trastornos del sueño en dentistas de nuestro medio; pretende determinar su relación con factores ocupacionales específicos propios de la profesión odontológica, y establecer las necesidades preventivas en nuestro entorno sociodemográfico para esta profesión. Material y método: Se utiliza un cuestionario autoadministrado enviado por correo postal o electrónico, que incluye datos de filiación, preguntas sobre el ambiente laboral, características y ritmo de trabajo, dolores musculoesqueléticos, y calidad del sueño. La muestra de estudio fueron 220 dentistas pertenecientes al Colegio de Odontólogos y Estomatólogos de la Región de Murcia, que fueron los que devolvieron el cuestionario debidamente cumplimentado, de los 845 a los que se les envió, una vez excluidos los de aquellos con menos de 12 meses de ejercicio profesional. Resultados: Encontramos una alta prevalencia de dolores musculoesqueléticos en los dentistas encuestados: 28,2% en cuello y hombros, 18,2% en lumbares, 15,5% en cabeza, 11,4% en dorsales, y 7,3% en manos y muñecas. Hay una relación positiva y estadísticamente significativa entre el número de horas de trabajo y el índice de dolor corporal. También existe entre las horas de trabajo al día y el dolor lumbar, de cuello y hombros. Sin embargo, no se ha encontrado relación entre índice de dolor corporal y la carga física de trabajo (número de pacientes por jornada y tiempo por paciente). Tampoco se ha podido encontrar relación significativa entre índice de dolor corporal y los años de ejercicio. De hecho, a mayor edad y más años de ejercicio, se encuentra significativamente menos dolor de cuello y hombros. En nuestro estudio no se encuentra relación de la edad y los años de ejercicio con la corrección postural durante el trabajo, con lo que la puesta en práctica de principios ergonómicos por mayor experiencia y conocimiento de tales principios, no es un hecho en nuestra muestra. Se observa una relación negativa estadísticamente significativa (p=0.020) entre el índice de dolor corporal y corrección postural. Concretamente, hay menor dolor de lumbares, y de pies y tobillos, al corregir las malas posturas. Trabajar más horas de pie o sentado no está relacionado significativamente con frecuencia de síntomas dolorosos. Parece que lo más conveniente es alternar la postura para relajar las lumbares al sentarse. A más años de ejercicio profesional, hay significativamente menor calidad del sueño, como síntoma de causa ocupacional, ya que esta relación es independiente de la edad. La calidad del sueño no mejora al mejorar la postura de trabajo adoptada. Se ha visto una fuerte relación entre la ansiedad percibida por el dentista en el desarrollo de su trabajo y el dolor de lumbares. A mayor frecuencia de esta percepción, peor calidad del sueño. Aquellos que practicaban algún deporte regularmente, padecían significativamente menor ansiedad, lo que induce a recomendar la actividad física para mitigar la prevalencia de dolor lumbar en dentistas. Los dentistas más sedentarios referían significativamente (p=0.019) mayor dolor. Los sujetos que habían estado de baja por enfermedad tenían un índice de dolor corporal significativamente más elevado (p=0,003). Los diagnósticos y las bajas por trastornos musculoesqueléticos no se asocian a los parámetros relacionados con trastornos del sueño estudiados. / Aim: The aim of this work is to study the prevalence of musculoskeletal disorders and sleep disorders in dentists of our environment ; It’s focus on determinating their relation to specific occupational factors specific to the dental profession and to establish preventive needs in our demographic environment for this profession. Material and methods: A self-administered questionnaire sent by mail or email, including personal data, questions about the work environment, characteristics and patterns of work, musculoskeletal pain, and sleep quality is used. The sample were 220 dentists belonging to the College of Dentistry of Murcia, who were those who returned the completed questionnaire from 845 to which they were sent, those with less than 12 months of practice where not included in this study. Results: We found a high prevalence of musculoskeletal pain in dentists surveyed: 28.2% in neck and shoulders, 18.2 % at the lumbar area, 15.5 % in head, 11.4% in the dorsal zone, and 7.3 % in hands and wrists. There is a positive and statistically significant relationship between the number of hours worked and the rate of body pain. Also between the hours of work a day and back, neck and shoulders pain. However, no relationship was found between the index of body pain and physical workload (number of patients per day and time dedicated to each of them). The relationship between pain and years of exercise could have not been proved. In fact, the older the dentist is and the more years on duty he has been, the less neck and shoulder pain they normally have. This fact has been found to be statistically significant. In our study, no relationship was found between age and years of professional practice, and postural correction during work. This means that the implementation of ergonomic principles because of having greater experience and knowledge of these principles is not a fact in our sample. A statistically significant negative relationship (p=0.020) between the index of body pain and postural correction is observed. Specifically, there is less pain in the lower back, feet and ankles, when bad postures are corrected. The frequency of painful symptoms is not significantly related to the number of hours working no matter if standing or sitting. It seems that it is best to alternate both of them to relax the lower back when working sitted. The more years of practice dentist have the less sleep quality is reported. This is considered a symptom of occupational cause, and this relationship is independent of age. Sleep quality is not improved by improving working postures. It has been a strong relationship between the anxiety dentists perceive during their work and lumbar pain. The higher this perception is the worse sleep quality is revealed. Those who practice sport regularly, suffered significantly lower anxiety. This fact lead us to recommend physical activity to relieve back pain prevalence in dentists. The more sedentary life dentists had, the greater pain they referred. These two facts are significantly related (p=0.019). Subjects who had been on sick leave had a significantly higher rate of body pain (p = 0.003). Diagnoses and sick leaves due to musculoskeletal disorders are not associated with the parameters related to sleep disorders studied.

Las neuronas son muy vulnerables al estrés genotóxico. Esta vulnerabilidad es particularmente relevante en las neuronas ganglionares sensitivas (NGS) dado que los ganglios carecen de barrera hematoencefálica que impida el acceso de agentes genotóxicos, como determinados fármacos utilizados en la quimioterapia del cáncer. Tales agentes producen un efecto neurotóxico que se traduce en neuropatías periféricas. Nuestro estudio analiza las bases celulares de la neurotoxicidad en las NGS en dos modelos experimentales, el tratamiento con radiaciones ionizantes (RI, 4 Gy) y la inhibición del proteasoma con Bortezomib, fármaco utilizado en la terapia del mieloma múltiple Nuestros resultados demuestran que las RI inducen daño de la doble cadena del DNA que dispara la vía de señalización y reparación del DNA. Se forman dos tipos de focos de lesión del DNA, transitorios, que se reparan en las primeras 24 horas, y permanentes de DNA no reparado. Las RI inducen también la reentrada en ciclo (transición G0-G1) e inhibición transcripcional transitoria. El tratamiento con bortezomib produce daño en el DNA y cromatolisis central con severa inhibición de la traducción. Como mecanismo compensatorio estas neuronas activan la transcripción nucleolar y mantienen un dominio perinuclear de síntesis de proteínas. Estas alteraciones claramente indican que la disfunción neuronal representa un componente esencial de la neuropatía periférica inducida por el Bortezomib. / Neurons are highly vulnerable to genotoxic stress. This vulnerability is particularly relevant in sensory ganglion neurons (SGN) since ganglia lacks of blood-brain barrier that prevents the access of genotoxic agents, such as certain drugs used in cancer chemotherapy. Such agents produce a neurotoxic effect resulting in peripheral neuropathies. Our study analyzes the cellular basis of neurotoxicity in SGN using two experimental models: treatment with ionizing radiation (IR, 4Gy) and proteasome inhibition with Bortezomib, a drug used in the therapy of multiple myeloma. Our results demonstrate that IR induces DNA double strand breaks, which triggers the signaling pathway and DNA repair. Two types of DNA damage foci are formed, transient, which are repaired within 24 hours, and permanent foci of unrepaired DNA. The IR also induces reentry in the cell cycle (G0-G1 transition) and transient transcriptional inhibition. Treatment with Bortezomib causes DNA damage and central chromatolysis with severe inhibition of translation. As a compensatory mechanism, SGN activate nucleolar transcription and maintain a perinuclear domain of protein synthesis. These changes support that neuronal dysfunction is an essential component of the Bortezomib-induced peripheral neuropathy in patients