L’hippocampe joue un rôle central dans la navigation spatiale, la mémoire et l’organisation spatio-temporelle des souvenirs. Ces fonctions sont maintenues par la capacité du gyrus denté (GD) de séparation des patrons d'activité neuronales. Le GD est situé à l’entrée de la formation hippocampique où il reconnaît la présence de nouveaux motifs parmi la densité de signaux afférant arrivant par la voie entorhinale (voie perforante). Le codage parcimonieux est la marque distinctive du GD. Ce type de codage est le résultat de la faible excitabilité intrinsèque des cellules granulaires (CGs) en combinaison avec une inhibition locale prédominante. En particulier, l’inhibition de type « feedforward » ou circuit inhibiteur antérograde, est engagée par la voie perforante en même temps que les CGs. Ainsi les interneurones du circuit antérograde fournissent des signaux GABAergique aux CGs de manière presque simultanée qu’elles reçoivent les signaux glutamatergiques. Cette thèse est centrée sur l’étude des interactions entre ces signaux excitateurs de la voie entorhinale et les signaux inhibiteurs provenant des interneurones résidant dans le GD et ceci dans le contexte du codage parcimonieux et le patron de décharge en rafale caractéristique des cellules granulaires. Nous avons adressé les relations entre les projections entorhinales et le réseau inhibitoire antérograde du GD en faisant des enregistrements électrophysiologiques des CG pendant que la voie perforante est stimulée de manière électrique ou optogénétique. Nous avons découvert un nouvel mécanisme d’inhibition qui apparait à délais dans les CGs suite à une stimulation dans les fréquences gamma. Ce mécanisme induit une hyperpolarisation de longue durée (HLD) et d’une amplitude prononce. Cette longue hyperpolarisation est particulièrement prolongée et dépasse la durée d’autres types d’inhibition transitoire lente décrits chez les CGs. L’induction de HLD crée une fenêtre temporaire de faible excitabilité suite à laquelle le patron de décharge des CGs et l’intégration d’autres signaux excitateurs sont altérés de manière transitoire. Nous avons donc conclu que l’activité inhibitrice antérograde joue un rôle central dans les processus de codage dans le GD. Cependant, alors qu’il existe une multitude d’études décrivant les interneurones qui font partie de ce circuit inhibiteur, la question de comment ces cellules sont recrutées par la voie entorhinale reste quelque peu explorée. Pour apprendre plus à ce sujet, nous avons enregistré des interneurones résidant iii dans la couche moléculaire du GD tout en stimulant la voie perforante de manière optogénétique. Cette méthode de stimulation nous a permis d’induire la libération de glutamate endogène des terminales entorhinales et ainsi d’observer le recrutement purement synaptique d’interneurones. De manière surprenante, les résultats de cette expérience démontrent un faible taux d’activation des interneurones, accompagné d’un tout aussi faible nombre total de potentiels d’action émis en réponse à la stimulation même à haute fréquence. Ce constat semble contre-intuitif étant donné qu’en générale on assume qu’une forte activité inhibitrice est requise pour le maintien du codage parcimonieux. Tout de même, l’analyse des patrons de décharge des interneurones qui ont été activés a fait ressortir la prééminence de trois grands types: décharge précoce, retardée ou régulière par rapport le début des pulses lumineux. Les résultats obtenus durant cette thèse mettent la lumière sur l’important conséquences fonctionnelles des interactions synaptique et polysynaptique de nature transitoire dans les réseaux neuronaux. Nous aimerions aussi souligner l’effet prononcé de l’inhibition à court terme du type prolongée sur l’excitabilité des neurones et leurs capacités d’émettre des potentiels d’action. De plus que cet effet est encore plus prononcé dans le cas de HLD dont la durée dépasse souvent la seconde et altère l’intégration d’autres signaux arrivants simultanément. Donc on croit que les effets de HLD se traduisent au niveau du réseaux neuronal du GD comme une composante cruciale pour le codage parcimonieux. En effet, ce type de codage semble être la marque distinctive de cette région étant donné que nous avons aussi observé un faible niveau d’activation chez les interneurones. Cependant, le manque d’activité accrue du réseau inhibiteur antérograde peut être compensé par le maintien d’un gradient GABAergique constant à travers le GD via l’alternance des trois modes de décharges des interneurones. En conclusion, il semble que le codage parcimonieux dans le GD peut être préservé même en absence d’activité soutenue du réseau inhibiteur antérograde et ceci grâce à des mécanismes alternatives d’inhibition prolongée à court terme. / The hippocampus is implicated in spatial navigation, the generation and recall of memories, as well as their spatio-temporal organization. These functions are supported by the processes of pattern separation that occurs in the dentate gyrus (DG). Situated at the entry of the hippocampal formation, the DG is well placed to detect and sort novelty patterns amongst the high-density excitatory signals that arrive via the entorhinal cortex (EC). A hallmark of the DG is sparse encoding that is enabled by a combination of low intrinsic excitability of the principal cells and local inhibition. Feedforward inhibition (FFI) is recruited directly by the EC and simultaneously with the granule cells (GCs). Therefore, FFI provides fast GABA release and shapes input integration at the millisecond time scale. This thesis aimed to investigate the interplay of entorhinal excitatory signals with GCs and interneurons, from the FFI in the DG, in the framework of sparse encoding and GC’s characteristic burst firing. We addressed the long-range excitation – local inhibitory network interactions using electrophysiological recordings of GCs – while applying an electrical or optogenetic stimulation of the perforant path (PP) in the DG. We discovered and described a novel delayed-onset inhibitory post synaptic potential (IPSP) in GCs, following PP stimulation in the gamma frequency range. Most importantly, the IPSP was characterized by a large amplitude and prolonged decay, outlasting previously described slow inhibitory events in GCs. The long-lasting hyperpolarization (LLH) caused by the slow IPSPs generates a low excitability time window, alters the GCs firing pattern, and interferes with other stimuli that arrive simultaneously. FFI is therefore a key player in the computational processes that occurs in the DG. However, while many studies have been dedicated to the description of the various types of the interneurons from the FFI, the question of how these cells are synaptically recruited by the EC remains not entirely elucidated. We tackled this problem by recording from interneurons in the DG molecular layer during PP-specific optogenetic stimulation. Light-driven activation of the EC terminals enabled a purely synaptic recruitment of interneurons via endogenous glutamate release. We found that this method of stimulation recruits only a subset of interneurons. In addition, the total number of action potentials (AP) was surprisingly low even at high frequency stimulation. This result is counterintuitive, as strong and persistent inhibitory signals are assumed to restrict GC v activation and maintain sparseness. However, amongst the early firing interneurons, late and regular spiking patterns were clearly distinguishable. Interestingly, some interneurons expressed LLH similar to the GCs, arguing that it could be a commonly used mechanism for regulation of excitability across the hippocampal network. In summary, we show that slow inhibition can result in a prolonged hyperpolarization that significantly alters concurrent input’s integration. We believe that these interactions contribute to important computational processes such as sparse encoding. Interestingly, sparseness seems to be the hallmark of the DG, as we observed a rather low activation of the interneuron network as well. However, the alternating firing of ML-INs could compensate the lack of persistent activity by the continuous GABA release across the DG. Taken together these results offer an insight into a mechanism of feedforward inhibition serving as a sparse neural code generator in the DG.

Introduction : La préparation motrice est un processus complexe, à l’interface entre les aspects cognitifs et moteurs, au cours duquel différentes étapes vont se déployer, permettant de définir les paramètres du mouvement qui sera exécuté par la suite. Lorsqu’un mouvement génère systématiquement de la douleur, notre organisme est capable d’anticiper cette douleur liée au mouvement afin d’établir des stratégies de protection. Il a été montré dans de précédentes études qu’en présence de douleur, des changements spécifiques d’activité musculaire en fonction du rôle agoniste/antagoniste du muscle permettent de protéger le membre douloureux pendant l’exécution du mouvement. Toutefois, les mécanismes neurophysiologiques qui sous-tendent l’anticipation de la douleur pendant la préparation motrice demeurent largement inconnus. L’objectif général de la thèse est de mieux comprendre les mécanismes neurophysiologiques qui sous-tendent la préparation de mouvements avec et sans douleur associée. Méthode : Une revue systématique (étude 1) a été réalisée afin de synthétiser les études qui ont investigué la préparation motrice en mesurant les changements de temps de réaction induits par une stimulation cérébrale non-invasive chez des participants en santé, offrant l’opportunité d’évaluer la contribution causale d’une région corticale lors de la préparation motrice. Puis, la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) a été utilisée dans deux études pour mesurer l’excitabilité corticospinale de muscles proximaux du bras lors d’une tâche de pointage de cibles avec indiçage. Dans l’étude 2, les potentiels évoqués moteurs (MEPs) et les mouvements évoqués par la TMS ont été mesurés sur le biceps et le triceps à plusieurs intervalles de temps avant l’exécution de flexions et d’extensions du coude réalisées sans douleur, afin de caractériser les changements d’excitabilité corticospinale associés à la préparation motrice. Dans l’étude 3, des stimulations nociceptives ont été appliquées pendant l’exécution de flexions ou d’extensions auprès de deux groupes de participants et les MEPs ont été mesurés sur le biceps pendant la préparation motrice. Des mesures comportementales (temps de réaction et pics de vitesse) ont également été réalisées afin d’évaluer les phases d’initiation et de réalisation du mouvement. Résultats : Les résultats obtenus dans l’étude 1 supportent l’implication fonctionnelle de cinq régions corticales (le cortex préfrontal dorsolatéral, le cortex pariétal postérieur, l’aire motrice supplémentaire, le cortex pré-moteur dorsal et le cortex moteur primaire), intégrées dans un réseau fronto-pariétal, dans plusieurs composantes de la préparation motrice allant des aspects attentionnels jusqu’aux aspects moteurs. Les résultats de l’étude 2 ont révélé une asymétrie dans la réponse corticospinale entre les muscles fléchisseur et extenseur du coude de même que des différences entre la préparation de mouvements de flexion et d’extension du coude. Les résultats de l’étude 3 ont mis en évidence que pour la direction associée à la douleur, l’excitabilité corticospinale du biceps est supérieure avant une extension (contexte antagoniste) qu’avant une flexion (contexte agoniste). De plus, les participants mettent plus de temps à initier le mouvement associé à la douleur, mais le réalisent ensuite plus vite. Conclusion : Les résultats de la thèse ont permis de révéler le rôle primordial du but de l’acte moteur sur les processus qui opèrent pendant la préparation motrice. En effet, les corrélats corticaux qui sous-tendent la préparation motrice diffèrent selon le mouvement préparé. De plus, la réponse corticospinale des muscles fléchisseur et extenseur du coude varie selon la direction du mouvement préparé et l’intervalle de stimulation au cours de la préparation. Enfin, l’anticipation d’une douleur associée à un mouvement affecte l’excitabilité corticospinale mesurée lors de la préparation motrice. Ces derniers résultats ont par ailleurs confirmé les prédictions de la théorie d’adaptation du contrôle moteur en présence de douleur qui suggère la mise en place de stratégies de protection se reflétant à travers une augmentation de l’excitabilité corticospinale du muscle antagoniste et à l’inverse une diminution du muscle agoniste au mouvement douloureux. / Introduction: Motor preparation is a complex process at the interplay between cognitive and motor aspects, during which multiple steps occur and allow to define the parameters of the upcoming movement. When a movement generates pain repeatedly, the central nervous system should eventually be able to anticipate movement-related pain and establish self-protective strategies during motor preparation in order to avoid pain or to minimize its harmful consequences. It has been previously shown that when pain occurs during movement execution, specific changes occur in the muscular activity depending on the role of the agonist/antagonist muscle that protect the painful limb. However, the mechanisms in the origins the effects of pain anticipation during motor preparation remain poorly understood. The main objective of this thesis is to better understand neurophysiological mechanisms that underlie motor preparation with and without associated pain. Methods: A systematic review (study 1) was performed in order to synthetize studies that have investigated motor preparation by measuring changes in reaction time, induced by non-invasive brain stimulation in healthy participants. This offered an opportunity to evaluate the causal contribution of a given cortical region during motor preparation. Then, transcranial magnetic stimulation (TMS) was used in two studies in order to evaluate corticospinal excitability changes in proximal arm muscles during a pre-cued reaching task. In study 2, motor evoked potentials (MEPs) and TMS-evoked movements have been measured in the biceps and the triceps at various time intervals prior to elbow flexion and extension, when executed without pain. This aimed at characterizing corticospinal excitability changes associated with motor preparation. In study 3, nociceptive stimulations were applied during the execution of flexion or extension for two experimental groups and MEPs were measured in the biceps during motor preparation. Behavioral measures (reaction time and peaks of velocity) were also measured to assess the phases of initiation and execution of the movement. Results: Results obtained in study 1 support a functional implication of five cortical regions (dorsolateral prefrontal cortex, posterior parietal cortex, supplementary motor area, dorsal premotor cortex and primary motor cortex), integrated in a fronto-parietal network, in various components of motor preparation ranging from attentional to motor aspects. The results of study 2 reveal an asymmetry in the corticospinal output between flexor and extensor muscles of the elbow as well as differences in the preparation of flexion and elbow extension movements. The results of study 3 show that corticospinal excitability of the biceps is greater before extension (antagonistic context) than before flexion (agonist context) for the direction associated with pain. In addition, participants take longer to initiate the movement associated with pain, but then realize it faster. Conclusion: The results obtained in this thesis have revealed the prominent role of the motor goal on the processes which operate during motor preparation. Indeed, the cortical correlates underlying motor preparation differ according to the type of movement prepared. In addition, corticospinal output for elbow flexor and extensor muscles varies according to the direction of the prepared movement and the stimulation interval during the preparation phase. Finally, pain anticipation affects corticospinal excitability measured during motor preparation. These latest results have also confirmed and extended what the motor control adaptation theory forecast, suggesting the implementation of protective strategies reflected through an increase in the corticospinal excitability of the antagonist muscle and conversely through a decrease of the agonist muscle to the painful movement.

Diss. Naturwiss. Bern (kein Austausch).

Diss.--Hamburg, 2000. / Bibliogr. p. [311]-331. Index.

Zugl.: Zürich, Univ., Diss., 2009

Thèse de doctorat : Sciences de la Vie et de la Santé. Neurosciences : Bordeaux 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

München, Techn. Universiẗat, Diss., 2007.

Zugl.: Zürich, Univ., Diss., 2008

Zugl.: Ulm, Univ., Diss., 2005 u.d.T.: Kubesch, Sabine: Das bewegte Gehirn

Zugl.: Ulm, Univ., Diss., 2005