Les chimiokines forment une vaste famille de cytokines chimioattractantes surtout connues pour leur implication dans des phénomènes pro-inflammatoires. Ainsi, l’obtention de composés modulant l’action de ces protéines apparaît aujourd’hui comme un enjeu primordial. L’utilisation de petites molécules organiques capables d’interférer directement avec les chimiokines (concept de « neutraligands ») se révèle être une stratégie originale pour développer de nouveaux outils pharmacologiques ainsi que de potentiels agents thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons développé des neutraligands de la chimiokine CXCL12 pour des applications potentielles dans le traitement de l’asthme, du lupus ou de la maladie de Crohn. Des neutraligands radiomarqués ont également été développés afin d’étudier les paramètres pharmacocinétiques de ces dérivés. Dans une seconde partie, le concept de neutraligand a été également étendu avec succès à la chimiokine CCL17. Des études autour des aza-dicétopipérazines, châssis « drug-like », ont ainsi permis d’obtenir deux nouveaux neutraligands dont le potentiel thérapeutique va être évalué prochainement dans la dermatite atopique et l’asthme. Dans une dernière partie, nous avons cherché à élargir la diversité structurale autour des aza-dicétopipérazines en réalisant la synthèse de bi- et tricycles par cyclohydrocarbonylation, fonctionnalisés ensuite de manière diastéréosélective. L’accès à ces composés a également été optimisé en développant une réaction « one-pot » plus rapide et plus efficace permettant ainsi de faciliter la préparation de chimiothèques focalisées autour du motif aza-dicétopipérazine. / Chemokines are a large family of chemoattractant cytokines best known for theirinvolvement in proinflammatory processes. Thus, compounds that could modulate theaction of these proteins are crucial. Neutraligands are small organic compounds thatare capable of directly interfering with chemokines. This novel strategy is of importanceto develop new pharmacological tools and potential therapeutic agents. In this context,we have developed novel compounds neutralizing the chemokine CXCL12 for potentialapplications in the treatment of asthma, lupus or Crohn's disease. Radiolabeled probeshave also been synthesized to investigate the pharmacokinetic characteristics of thesederivatives. Neutraligand strategy has also been successfully extended to thechemokine CCL17. Studies of aza-diketopiperazines, a drug-like scaffold, haveprovided two compounds with therapeutic potential in atopic dermatitis and asthma. We also expanded the diversity around aza-diketopiperazines by designing andsynthesizing novel bi- or tricyclic compounds using cyclohydrocarbonylation. Thesederivatives were further diastereoselectively functionalized. Access to thesecompounds has also been optimized by performing a "one-pot" reaction, giving a rapidand efficient access to original, 3D-shaped and “drug-likeness” aza-diketopiperazinebased libraries.

La dermatite atopique est une maladie inflammatoire cutanée caractérisée par le recrutement de nombreuses cellules inflammatoires, y compris les cellules T CD4+ detype 2, les éosinophiles et les cellules dendritiques. Les chimiokines et leurs récepteurs jouent un rôle central dans le trafic des globules blancs de la circulation sanguine vers la peau enflammée. Deux chimiokines, CCL17/TARC (thymus and activation-regulated chemokine) et CCL22/MDC (macrophage-derived chemokine) présentent un intérêt dans l'inflammation cutanée, puisqu’elles attirent principalement les lymphocytes T de type 2 exprimant le récepteur CCR4. Compte tenu du rôle de l'axe CCL17/CCL22/CCR4 dans le développement de la dermatite atopique, nous cherchons à identifier des petites molécules chimiques, appelées aussi "neutraligands", ciblant CCL17 ou CCL22. Par analogie aux anticorps neutralisants,ces molécules se fixent aux chimiokines et neutralisent leurs fonctions biologiques.Nous avons mis en place un essai de criblage à haut débit basé sur la détection de la mobilisation du calcium intracellulaire induite par CCL17 ou CCL22, et nous avons testé une collection de substances naturelles. Deux “touches”, GPN279 et GPN136,bloquent respectivement les réponses calciques induites par CCL17 et CCL22. Ces deux composés ne sont pas des antagonistes du récepteur CCR4 puisque leur préincubation avec le récepteur n'a pas inhibé les réponses calciques par CCL17 ouCCL22. Nous avons également évalué l'activité in vivo de GPN279 et GPN136 dans un modèle murin de dermatite atopique. Ces deux composés diminuent la rougeur,l'épaisseur des oreilles, l’expression des cytokines Th2 et le taux des IgE plasmatiques. En conclusion, nos résultats montrent que les neutraligands présentent un potentiel pour contrôler l’inflammation de type Th2. Ils nous aideront à mieux comprendre le rôle des chimiokines dans la dermatite atopique. / Atopic dermatitis is an inflammatory skin disease characterized by the recruitment of many inflammatory cells, including CD4+T helper 2 cells, eosinophils et dendritic cells.Chemokines and their receptors are believed to be essential for leukocyte traffickingfrom the circulation into the enflamed skin. Two chemokines, thymus and activation regulated chemokine (TARC/CCL17) and macrophage-derived chemokine(MDC/CCL22) may be of interest in skin inflammation, because they mainly attract Tcells expressing the chemokines receptor CCR4 preferentially expressed on T helper2 cells. Considering the role of CCL17/CCL22/CCR4 axis in the development of atopic dermatitis, we aim at the identification of small compounds called “neutraligands”targeting CCL17 or CCL22. By analogy to neutralizing antibodies, these molecules bind to chemokines (and not to the receptors) and neutralize their biological functions.So, we have set up a high-through put assay based on the intracellular Ca2+ increase upon activation with CCL17 or CCL22, and we screened the natural substance library. Two hit compounds, GPN279 and GPN136, blocked CCL17 and CCL22-induced Ca2+responses, respectively. The compounds did not block the CCR4 receptor since their preincubation with the receptor did not affect the Ca2+ response. Then, we evaluated the in vivo activity of GPN279 and GPN136 in a mouse model of atopic dermatitis. We show that both compounds prevented ear redness and thickness and decreased Th2-related cytokines as well as plasma IgE in a MC903-induced atopic dermatitis model. Altogether, our results show successful control of Th2 inflammation with the CCL17and CCL22 neutraligands. These new pharmacological tools will help us to better understand the role of chemokines in the pathogenesis of atopic dermatitis.