Die natürlichen Vorbilder effektiver Anionenrezeptoren sind Enzyme, welche oftmals Arginin als entscheidende Aminosäure in der Bindungstasche tragen. Die positiv geladenene Guanidiniumgruppe, wie sie in der Seitenkette von Arginin vorkommt, ist daher das zentrale Strukturmerkmal für viele künstliche Anionenrezeptoren. Im Jahre 1999 gelang es Schmuck und Mitarbeitern eine neue Klasse von Guanidinium-basierten Oxoanionenrezeptoren zu entwickeln, die Carboxylate sogar in wässrigen Medien binden können. Die Bindungsmodi der 2-(Guanidiniocarbonyl)-1H-pyrrole basieren auf einer Kombination von einzeln betrachtet schwachen nicht-kovalenten Wechselwirkungen wie Ionenpaarbildung und multiplen Wasserstoffbrückenbindungen zwischen künstlichem Rezeptor und Substrat. Durch Substitution einer Carboxylatgruppe in Position 5 des Pyrrolringes erhält man ein zwitterionisches Derivat welches sich in Wasser mit einer Assoziationskonstante von schätzungsweise 170 M-1 zu einzelnen Dimeren zusammenlagert (Dimer 1). Um das Strukturmotiv hinsichtlich einer noch effektiveren Anionenbindung weiter verbessern zu können, ist es daher von großem Interesse, die verschiedenartigen intermolekularen Wechselwirkungen zwischen den beiden monomeren Einheiten von Dimer 1 zu quantifizieren. Vor diesem Hintergrund wurden verschiedene theoretische ab initio Studien durchgeführt, um die Einflüsse von intrinsischen Eigenschaften sowie von Solvenseffekten auf die Stabilität sich selbst zusammenlagernden Dimeren aufzuklären. In Kapitel 4.1 wurden die molekularen Wechselwirkungen im Dimer 1 durch Vergleich mit verschiedenen „Knock-out“ Analoga untersucht. In diesen Analoga wurden einzelne Wasserstoffbrückenbindungen durch Substitution von Wasserstoffdonoren mit Methylengruppen oder Etherbrücken ausgeschaltet. Es konnte gezeigt werden, dass die Anwendung eines vereinfachten Kontinuum-Solvensmodells nicht ausreicht, die absoluten Energien der „Knock-out“ Analoga in stark polaren Lösungsmitteln vorherzusagen, jedoch können die berechneten Trends Auskunft über die relativen Stabilitäten geben. In Kapitel 4.2 wurde die strukturelle Ähnlichkeit von Arginin mit Struktur 1 ausgenutzt, um die Abhängigkeit der Stärke der Dimerisierung von der Flexibilität der molekularen Struktur eingehender zu untersuchen. In Kapitel 4.2.1 wurden neue globale Minimumsstrukturen des kanonischen und zwitterionischen Arginins in der Gasphase bestimmt. Dies geschah mit Hilfe von umfangreichen kraftfeldbasierten Konformationssuchen in Verbindung mit ab initio Strukturoptimierungen der energetisch niedrigsten Konformere. Die meisten der neu identifizierten Minimumskonformere sowohl des zwitterionischen als auch des kanonischen Tautomers zeigten geometrische Anordnungen mit bis dahin unbekannten gestapelten Orientierungen der endständigen Gruppen. Es wurde letztendlich eine neuartige globale Minimumsstruktur (N1) gefunden, welche eine um mehr als 8 kJ mol-1 niedrigere Energie besitzt als die bislang veröffentlichten Konformere. Die gleiche Strategie für das Auffinden von energetischen Minimumskonformeren, wie sie bereits für das Arginin Monomer benutzt wurde, wurde auch im Falle der Dimere von Arginin verwendet. Im Gegensatz zu vorhergehenden theoretischen Untersuchungen ist die neue globale Minimumsstruktur ungefähr 60 kJ mol-1 stabiler und weist ebenfalls eine gestapelte Orientierung der Guanidinium- und Carboxylatgruppen auf. Der Einfluss der Rigidität auf die Dimerstabilität wurde durch Berechnungen eines künstlich versteiften Arginin Dimersystems bewiesen. Die hohe Bindungsaffinität des Dimers 1 ergibt sich daher zu etwa 50% aus der Rigidität der Monomere, welche jegliche intramolekulare Stabilisierung verhindert. Um Vorschläge für ein verbessertes Carboxylatbindungsmotiv machen zu können, wurden in Kapitel 4.3 neuartige Strukturmotive mit veränderten Ringsystemen auf DFT Niveau untersucht. Die direkte Abhängigkeit der Dimerisierungsenergie von einem zunehmenden Dipolmoment wurde durch verschiedene anellierte Ringstrukturen bewiesen. Der Einfluss der Delokalisierung in den Monomeren auf die Dimerisierungsenergie wurde durch Veränderung der Elektronenstruktur von elektronisch entkoppelten Biphenylenen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Carbonylfunktion hauptsächlich für eine gute Präorganisation verantwortlich ist, wohingegen der Effekt auf die Azidität eine geringere Bedeutung besitzt. Im letzten Kapitel wurden Kooperativitätseffekte in supramolekularen Systemen untersucht. Als Modellsysteme dienten hierbei Adenosin-Carbonsäure-Komplexe, deren berechnete NMR Verschiebungen mit experimentellen Niedrigtemperatur-NMR-Studien verglichen wurden. Wir konnten zeigen, dass nur durch die Verwendung von schwingungsgemittelten NMR Verschiebungen die experimentelle Protonenverschiebung reproduziert werden kann, welche unter Tieftemperaturbedingungen im Austauschregime von Wasserstoffbrückenbindungen erhalten wurde. / The effective binding of anions like carboxylates and phosphates in aqueous solutions is of particular interest for various reasons. The natural archetypes of effective anion receptors are enzymes that contain often arginine as relevant amino acid in the binding pocket. For this reason, one class of artificial anion receptors that emerged more than two decades ago mimics the anion binding with the guanidinium group present in the amino acid side chain. In 1999, Schmuck and coworkers developed a new class of guanidinium-based oxo anion receptor that binds carboxylates even in aqueous media. The binding modes of the 2-(guanidiniocarbonyl)-1H-pyrroles are based on individually weak non-covalent interaction between artificial host and substrate like ion pairing and multiple hydrogen bonds. The zwitterionic derivative with substitution of a carboxylate group in position 5 of the pyrrole ring system shows a strong self-assembly to discrete dimers (dimer 1) with an estimated association constant of 170 M-1 even in water. In order to further improve the structure motif for an effective oxo anion binding it is therefore of great interest to quantify the different intermolecular interactions between two monomeric units of 1. Against this background several theoretical ab initio studies were conducted in order to elucidate the influences of intrinsic properties as well as solvent effects on the stability of self-assembled dimers. In chapter 4.1 the molecular interactions in dimer 1 were investigated by comparison to various “knock-out” analogues. In these analogues single hydrogen bonds were switched off by substitution of hydrogen donor atoms with either methylene groups or ether bridges. The calculations were done for vacuum and solvation, as represented by a conductor-like polarizable continuum. It could be shown that the application of a simple continuum solvent model fails to predict the absolute energies of the knock-out analogues in strongly polar solvents. However, the calculated trends can explain the relative stabilities. In chapter 4.2 the structural similarity of arginine with structure 1 was used in order to examine the dependence of self-assembly from the flexibility of the molecular structure. In chapter 4.2.1 new global minimum structures of the canonical and zwitterionic arginine in gas phase were found by means of exhaustive force field based conformational searches in conjunction with ab initio structure optimizations of the lowest energy conformers. Most of the newly identified minimum conformers of both the zwitterionic and canonical tautomer revealed geometrical arrangements with hitherto unreported stacked orientations of the terminal groups. Finally a novel global minimum structure was detected that is more than 8 kJ mol-1 lower in energy than the previously published conformers. The same strategy for finding minimum energy conformers of the arginine monomer has also been employed for the arginine dimer structures. While previous theoretical studies favoured directed hydrogen bonds the new global minimum structure MMFF1 is about 60 kJ mol-1 more stable and exhibits a stacked orientation of the guanidinium and carboxylate groups. The importance of rigidity on the dimer stability was proven by calculations of an artificially stiffened arginine dimer system. The high binding affinity dimer 1 results by about 50% from the rigidity of the monomers which prevents any intramolecular stabilization. In chapter 4.3 novel structure motifs with varying ring systems have been examined on a DFT level of theory in order to make proposals for an improved carboxylate binding motif. The direct dependency of the dimerization energy on an increasing dipole moment was demonstrated by various anellated ring structures. The influence of the delocalization in the monomer on the dimerization energy was examined by variation of the electronic structure of electronically decoupled biphenylenes. With the aid of various substituted 7-guanidinioindole-2-carboxylate derivatives we could show that the carbonyl function is mainly responsible for the advantageous preorganisation, whereas the effect on the acidity seems to be only of minor importance. In the last chapter cooperativity effects in supramolecular assemblies have been investigated. This was achieved by NMR shift calculations of adenosine-carboxylic acid complexes as model systems and comparison to experimental low-temperature NMR studies. We could demonstrate that only by applying vibrational averaged NMR shifts the experimental proton shifts obtained at very low temperatures in the hydrogen bond exchange regime could be reproduced.

Background: Structure-based drug repositioning has emerged as a promising alternative to conventional drug development. Regardless of the many success stories reported over the past years and the novel breakthroughs on the AI-based system AlphaFold for structure prediction, the availability of structural data for protein–drug complexes remains very limited. Whereas the chemical libraries contain millions of drug compounds, the vast majority of them do not have structures to crystallized targets,and it is, therefore, impossible to characterize their binding to targets from a structural view. However, the concept of building blocks offers a novel perspective on the structural problem. A drug compound is considered a complex of small chemical blocks or fragments, which confer the relevant properties to the drug and have a high proportion of functional groups involved in protein binding. Based on this, we propose a novel approach to expand the scope of structure-based repositioning approaches by transferring the structural knowledge from a fragment to a compound level. - Results: We fragmented over 100,000 compounds in the Protein Data Bank (PDB) and characterized the structural binding mode of 153,000 fragments to their crystallized targets. Using the fragment’s data, we were able to artificially reconstruct the binding mode of over 7,800 complexes between ChEMBL compounds and their known targets, for which no structural data is available. We proved that the conserved binding tendency of fragments, when binding to the same targets, highly influences the drug’s binding specificity and carries the key information to reconstruct full drugs binding mode. Furthermore, our approach was able to reconstruct multiple compound-target pairs at optimal thresholds and high similarity to the actual binding mode. - Conclusions: Such reconstructions are of great value and benefit structure-based drug repositioning since they automatically enlarge the technique’s scope and allow exploring the so far ‘unexplored compounds’ from a structural perspective. In general, the transfer of structural information is a promising technique that could be applied to any chemical library, to any compound that has no crystal structure available in PDB, and even to transfer any other feature that may be relevant for the drug discovery process and that due to data limitations is not yet fully available. In that sense, the results of this work document the full potential of structure-based screening even beyond PDB.