El present treball es basa en l'estudi del efecte de dues proteïnes identificades com antagonistes de la mort induïda pel receptor Fas, FAIM i FLIP, en el sistema nerviós. Malgrat que totes dues molècules promouen el creixement neurític, existeixen diferències mecanístiques que es detallaran de forma separada. Inicialment, hem procedit a la caracterització de la proteïna FAIM (Fas Apoptosis Inhibitory Molecule), de la qual n'existeixen dues úniques referències, en la bibliografia. Hem demostrat que l'expressió forçada de FAIM no protegeix les neurones de la retirada de factors tròfics, però exerceix una clara acció promotora del creixement neurític en els diversos sistemes neuronals estudiats. D'una banda, l'expressió forçada de FAIM incrementa la longitud i el grau d'arborització de les neurites induïts pel factor de creixement nerviós (NGF), tant en la línia cel·lular PC12 com en cultius primaris de neurones del gangli cervical superior (SCG). Per altra banda, si es redueixen els nivells endògens de FAIM mitjançant la tècnica del ARN d'interferència, el creixement neurític induït pel NGF es veu dràsticament afectat de forma negativa en els dos models cel·lulars utilitzats. L'expressió exògena de FAIM promou l'activació de la via NF-κB, mentre que el bloqueig d'aquesta via, mitjançant la transfecció d'una forma mutada d'IκBα no degradable o bé usant neurones corticals de ratolins nuls que manquen de la subunitat p65 de NF-κB, evita el creixement neurític promogut per NGF. L'efecte estimulador del creixement neurític també pot ser bloquejat per la inhibició de la via de Ras/ERK. Finalment, hem demostrat que FAIM interacciona amb els dos receptors de la neurotrofina NGF, p75NTR i TrkA, d'una forma depenent de lligand. Aquests resultats revelen una nova funció de FAIM com promotor de creixement neurític mitjançant un mecanisme depenent de NF-κB. En el cas de FLIP, s'ha descrit la seva funció com inhibidor endogen de la apoptosi induïda per Fas, però, també s'ha vist implicat en promoció de proliferació. El treball descriu per primera vegada una funció, fins ara desconeguda, de FLIP en el sistema nerviós. FLIP s'expressa en motoneurones, en neurones SCGs i cèl·lules PC12. Malgrat això, la seva expressió forçada, només pot protegir el cultiu de motoneurones de ratolí de la mort cel·lular induïda per la retirada de factors tròfics. De totes maneres, aquesta expressió augmenta de forma considerable el creixement neurític en els tres models després de l'estímul neurotròfic apropiat per a cadascun d'ells. De forma interessant, i sense excepció, la reducció dels nivells endògens de FLIP inhibeix la neuritogènesis en aquests models. Les vies intracel·lulars regulades per FLIP impliquen tant ERK com NF-κB. L'expressió forçada de FLIP promou un increment en la seva activitat, mentre que la reducció de la seva expressió provoca una disminució d'aquesta, després de l'estímul de NGF en cèl·lules PC12. Finalment, es demostra que FLIP interacciona amb el receptor del NGF, TrkA d'una manera depenent d'estímul. Aquests resultats revelen una nova funció neuritogènica de FLIP a través d'un mecanisme que implica l'activació de les vies MAPK/ERK i NF-κB, i que no està relacionada amb la seva clàssica funció antiapoptòtica. / El presente trabajo se basa en el estudio del efecto de dos proteínas identificadas como antagonistas de la muerte inducida por el receptor de muerte Fas, FAIM y FLIP, en el sistema nervioso. Para ello, y pese a que comparten el fenotipo de promoción del crecimiento neurítico, existen diferencias mecanísticas que detallaremos de forma separada. Inicialmente, caracterizamos la proteína FAIM (Fas Apoptosis Inhibitory Molecule), de la cual existen dos únicas referencias en la bibliografía. Hemos demostrado que la expresión forzada de FAIM no protege las neuronas de la retirada de suporte trófico, pero ejerce una clara acción promotora del crecimiento neurítico en los diversos sistemas neuronales estudiados. Por una parte, la expresión forzada de FAIM incrementa la longitud y el grado de arborización de las neuritas inducidos por el factor de crecimiento nervioso (NGF), tanto en línea celular PC12 como en cultivos primarios de neuronas del ganglio cervical superior (SCG). Por otra parte, si se reducen los niveles endógenos de FAIM mediante la técnica del ARN de interferencia, se disminuye el crecimiento neurítico en dichas células. La expresión forzada de FAIM promueve la activación de la vía NF-κB, mientras que el bloqueo de esta vía, mediante la transfección de una forma mutada de IκBα no degradable o bien usando neuronas corticales de ratones nulos que carecen de la subunidad p65 de NF-κB, previene el crecimiento neurítico promovido por NGF. El efecto estimulador del crecimiento neurítico también puede ser bloqueado por la inhibición de la vía de Ras/ERK. Finalmente, demostramos que FAIM interacciona con los dos receptores de la neurotrofina NGF, p75NTR y TrkA, de una forma dependiente de ligando. Estos resultados revelan una nueva función de FAIM como promotor de crecimiento neurítico mediante un mecanismo dependiente de NF-κB. En el caso de FLIP, se ha descrito su función como inhibidor endógeno de la apoptosis mediada por Fas, pero, también se ha visto implicado en promoción de proliferación. El trabajo describe por primera vez una función, hasta ahora desconocida, de FLIP en el sistema nervioso. FLIP se expresa en motoneuronas, en neuronas SCGs y células PC12, aunque su expresión forzada, únicamente protege de la muerte celular inducida por la retirada de factores tróficos en motoneuronas. De todos modos, dicha expresión aumenta de forma considerable el crecimiento neurítico en los tres modelos, después del estímulo neurotrófico apropiado. De forma interesante, y sin excepción, la reducción de los niveles endógenos de FLIP inhibe la neuritogénesis en estos modelos. Las vías intracelulares reguladas por FLIP implican tanto ERK como NF-κB. La expresión forzada de FLIP promueve un incremento en su actividad, mientras que la reducción de su expresión provoca una disminución de ésta, después de un estímulo de NGF en células PC12. Finalmente, demostramos que FLIP interacciona con el receptor del NGF, TrkA de una manera dependiente de estímulo. Estos resultados revelan una nueva función para FLIP, la neuritogénesis, a través de un mecanismo que implica la activación de las vías Ras/ERK y NF-κB, y que no está relacionada con su clásica función antiapoptótica. / The present work studies the effect of two proteins identified as Fas-induced cell death antagonists, FAIM and FLIP, in the nervous system. Although they share the neuritogenesis promoting effect, there are mechanistical differences that will be detailed separately. Fas apoptosis inhibitory molecule (FAIM) is a protein identified as an antagonist of Fas-induced cell death. We show here that FAIM over expression fails to rescue neurons from trophic factor deprivation, but exerts a marked neurite growth -promoting action in different neuronal systems. Whereas FAIM over expression greatly enhanced neurite outgrowth from PC12 cells and sympathetic neurons grown with nerve growth factor (NGF), reduction of endogenous FAIM levels by RNAi decreased neurite outgrowth in these cells. FAIM over expression promoted NF-κB activation, and blocking this activation by using a super repressor IκBα or by carrying out experiments using cortical neurons from mice that lack the p65 NF-κB subunit prevented FAIM-induced neurite outgrowth. The effect of FAIM on neurite outgrowth was also blocked by inhibition of the Ras-ERK pathway. Finally, we show that FAIM interacts with both TrkA and p75NTR NGF receptors in a ligand-dependent manner. These results reveal a new function of FAIM in promoting neurite outgrowth by a mechanism involving activation of the Ras-ERK pathway and NF-κB. Cellular FLIP (c-FLIP) is an endogenous inhibitor of the signaling pathway triggered by Fas activation implicated in apoptosis as well as in proliferation processes. Here, we demonstrate for the first time an unexpected role of FLIP in the nervous system. FLIP is expressed in motoneurons, SCGs and PC12 cells. However, its over expression is only able to protect mouse isolated motoneurons from growth factor deprivation-induced cell death. Whereas FLIP over expression greatly enhanced neurite outgrowth in the three neuronal models after appropriate neurotrophin stimuli, reduction of endogenous FLIP levels by RNAi decreased neuritogenesis in these cells. The intracellular signals regulated by FLIP implicate both ERK and NF-κB pathways. Over expression of FLIP promotes an increased activity, whereas its downregulation provokes a reduction after NGF stimulus in PC12 cells. Finally, we demonstrate that FLIP interacts with TrkA receptor in a NGF dependent manner. These results reveal a new function of FLIP in neuritogenesis by a mechanism involving activation of Ras/ERK pathway and NF-κB that can be separated from its classical antiapoptotic function.