MMed thesis - Faculty of Health Sciences / The field of organ and tissue transplantation has necessitated an improved understanding of their associated pathophysiological pathways. Specific areas of interest involve the changes that follow ischaemia and derangement’s that accompany organ and tissue storage, reperfusion injury and the “no-reflow” phenomenon. Strategies have been devised to manipulate and modify these processes, improving tissue and organ survival and function. These have involved the use of preservation solutions. Although most research involves organ transplantation, these principles have been translated and applied to various tissues, surgical flaps and microvascular replantations. These studies have generally used the skin flap as their model with little knowledge regarding muscle flaps, the most vulnerable to the ischaemic process. This study targets the use of one such preservation system and uses skeletal muscle as its tissue model. The vascular anatomy of the rectus femoris muscle in the New Zealand white rabbit was studied anatomically and radiologically and thus described. The isolated rectus femoris muscle flap was harvested and perfused in-vitro with cooled, oxygenated University of Wisconsin solution (UWS) using a pulsatile renal perfusion pump. UWS was selected as it contains vital additives important in cryopreservation of organs. Monitoring of various physiological parameters was performed. The muscle was examined at 0, 4, 8, 12, 18 and 24 hours of extra-corporeal perfusion using warm and cold, non-perfused controls. The contralateral muscle served as the control. End-points were the percentage of muscle survival, as determined by a new grading system of muscle ischaemia, based on 3 light and 7 electron microscopic criteria. The overall percentage of muscle survival (combined light and electron microscopy scores) resulted in approximately 58% survival at 24 hours for the perfused muscle versus 31% for the cold stored muscle. The stored muscle had the same survival rate at 12 hours as did the perfused muscle at 24 hours. For all time periods beyond 4 to 8 hours, perfused muscle showed statistically improved survival rates compared to the stored muscle. Eight hours appears to be a crucial point beyond which survival in muscle deteriorates to a much greater degree without perfusion. Questions remain as to which method of preservation yields the best survival benefit and, as yet, there is no “ideal” perfusate. The future involves manipulating perfusion solutions and trying to arrest or reverse established warm ischaemia. Success of free tissue transfers and replantations of musclecontaining body parts may be enhanced. These techniques may also allow us to effectively store previously harvested flaps and eventually, to enter the realm of “banked” allograft tissue flaps.

Pour ce travail de thèse, nous avons réalisé cinq études originales en utilisant trois technologies d'imageries cardiovasculaires non-invasives.-Nous avons démontré, à partir d'une étude ex-vivo sur des artères coronaires humaines, que le scanner64 détecteurs ne permettait pas de caractériser précisément les différents composants des plaques. Ladistinction des plaques fibreuses et des plaques lipidiques est en effet impossible. Par ailleurs, notretravail a montré que l'IVUS ne devait pas servir d'imagerie de référence lors des études sur la plaque carcet examen présente lui aussi de nombreuses imprécisions.-Notre travail sur la thrombo-aspiration rapporte un effet très significatif de l'extraction effective dethrombus lors des thrombo-aspirations à la phase aiguë des STEMI, avec une réduction de la taille du no-reflow et de l'infarctus, évaluées en IRM ; une thrombo-aspiration positive représentant par ailleurs dansnotre travail, un critère indépendamment lié à la taille finale de l'infarctus. L'extraction effective dethrombus pourrait être considéré, en salle de cathétérisme, comme un critère de jugement de l'efficacitéde la thrombo-aspiration.-Notre étude sur les syndomes coronaires à coronaires angiographiquement normales a confirmé l'intérêtde l'IRM dans le bilan étiologique de cette présentation clinique, permettant un diagnostic étiologiquedans 2/3 des cas. Par ailleurs, nous avons observé une excellente évolution pour le tiers des patients chezqui l'IRM ne décèle pas d'anomalie myocardique. Des études d'une plus grande envergure serontnécessaires afin de confirmer nos résultats.-A partir d'IRM cardiaque réalisées chez des patients ayant présenté un premier épisode de STEMI, nousavons pu déterminer une valuer seuil de troponine prédictive de la survenue d'un no-reflow.-Enfin, à partir d'analyses en Speckle Tracking, nous avons mis en évidence une dysfonction systolique VD,objectivée par une altération des valeurs de Strain longitudinal VD, chez les patients présentant une EPgrave ou de gravité intermédiaire, comparativement à un groupe de patients avec une EP non grave. / In this doctoral thesis, we report on five original studies that use three différent non-invasive cardiovascular imaging techniques:- In an ex vivo study of human coronary arteries, we show that 64-slice computed tomography (CT) scan isnot capable of distinguishing between différent components of plaques. Indeed, it is impossible todifferentiate between fibrous and lipid plaques. Our study also showed that intravascular ultrasound(IVUS) should not be used as thé référence method in studies of plaque composition, since this techniquealso suffers from numerous limitations.- Our study of thé efficacy of thrombo-aspiration showed a significant benefit with effective extraction ofthrombus during thrombo-aspiration at thé acute phase of ST élévation myocardial infarction (STEMI),notably with a réduction of thé extent of no-reflow and of infarct size as evaluated by magnetic résonanceimaging (MRI). Productive thrombo-aspiration was shown in our study to be an independent predictor offinal infarct size. Effective extraction of thrombotic material could be considered in thé cathlab as acriterion for evaluating thé success of thé thrombo-aspiration procédure.- Our study of acute coronary syndromes with normal coronary arteries confirmed thé utility of MRI inestablishing thé etiology of this clinical présentation, and made it possible to establish an etiologicaldiagnosis in two-thirds of patients. We also observed excellent outcomes in thé third of patients in whomMRI did not find any myocardial anomalies. Larger studies are warranted to confirm thèse findings.- Based on cardiac MRI performed in patients presenting a first épisode of STEMI, we established athreshold value of troponin that predicts thé occurrence of no-reflow.- Lastly, using speckle-tracking analysis, we demonstrated impaired systolic right ventricular function inpatients with intermediate to high risk pulmonary embolism (PE), evaluated by altérations in longitudinalstrain values at thé level of thé right ventricle, compared to a control group of patients with low risk PE.

Pour ce travail de thèse, nous avons réalisé cinq études originales en utilisant trois technologies d'imageries cardiovasculaires non-invasives.-Nous avons démontré, à partir d'une étude ex-vivo sur des artères coronaires humaines, que le scanner64 détecteurs ne permettait pas de caractériser précisément les différents composants des plaques. Ladistinction des plaques fibreuses et des plaques lipidiques est en effet impossible. Par ailleurs, notretravail a montré que l'IVUS ne devait pas servir d'imagerie de référence lors des études sur la plaque carcet examen présente lui aussi de nombreuses imprécisions.-Notre travail sur la thrombo-aspiration rapporte un effet très significatif de l'extraction effective dethrombus lors des thrombo-aspirations à la phase aiguë des STEMI, avec une réduction de la taille du no-reflow et de l'infarctus, évaluées en IRM ; une thrombo-aspiration positive représentant par ailleurs dansnotre travail, un critère indépendamment lié à la taille finale de l'infarctus. L'extraction effective dethrombus pourrait être considéré, en salle de cathétérisme, comme un critère de jugement de l'efficacitéde la thrombo-aspiration.-Notre étude sur les syndomes coronaires à coronaires angiographiquement normales a confirmé l'intérêtde l'IRM dans le bilan étiologique de cette présentation clinique, permettant un diagnostic étiologiquedans 2/3 des cas. Par ailleurs, nous avons observé une excellente évolution pour le tiers des patients chezqui l'IRM ne décèle pas d'anomalie myocardique. Des études d'une plus grande envergure serontnécessaires afin de confirmer nos résultats.-A partir d'IRM cardiaque réalisées chez des patients ayant présenté un premier épisode de STEMI, nousavons pu déterminer une valuer seuil de troponine prédictive de la survenue d'un no-reflow.-Enfin, à partir d'analyses en Speckle Tracking, nous avons mis en évidence une dysfonction systolique VD,objectivée par une altération des valeurs de Strain longitudinal VD, chez les patients présentant une EPgrave ou de gravité intermédiaire, comparativement à un groupe de patients avec une EP non grave. / In this doctoral thesis, we report on five original studies that use three différent non-invasive cardiovascular imaging techniques:- In an ex vivo study of human coronary arteries, we show that 64-slice computed tomography (CT) scan isnot capable of distinguishing between différent components of plaques. Indeed, it is impossible todifferentiate between fibrous and lipid plaques. Our study also showed that intravascular ultrasound(IVUS) should not be used as thé référence method in studies of plaque composition, since this techniquealso suffers from numerous limitations.- Our study of thé efficacy of thrombo-aspiration showed a significant benefit with effective extraction ofthrombus during thrombo-aspiration at thé acute phase of ST élévation myocardial infarction (STEMI),notably with a réduction of thé extent of no-reflow and of infarct size as evaluated by magnetic résonanceimaging (MRI). Productive thrombo-aspiration was shown in our study to be an independent predictor offinal infarct size. Effective extraction of thrombotic material could be considered in thé cathlab as acriterion for evaluating thé success of thé thrombo-aspiration procédure.- Our study of acute coronary syndromes with normal coronary arteries confirmed thé utility of MRI inestablishing thé etiology of this clinical présentation, and made it possible to establish an etiologicaldiagnosis in two-thirds of patients. We also observed excellent outcomes in thé third of patients in whomMRI did not find any myocardial anomalies. Larger studies are warranted to confirm thèse findings.- Based on cardiac MRI performed in patients presenting a first épisode of STEMI, we established athreshold value of troponin that predicts thé occurrence of no-reflow.- Lastly, using speckle-tracking analysis, we demonstrated impaired systolic right ventricular function inpatients with intermediate to high risk pulmonary embolism (PE), evaluated by altérations in longitudinalstrain values at thé level of thé right ventricle, compared to a control group of patients with low risk PE.

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<p>Cilj: Kod trećine bolesnika sa akutnim ST-eleviranim infarktom (STEMI) nakon primarne angioplastike (pPCI) razvije se postinfarktno remodelovanje leve komore (LK). Cilj istraživanja je nalaženje ranih prediktora post-infarktnog remodelovanja leve komore nakon akutnog STEMI i pPCI. Metodologija: Uključeno je 210 ispitanika sa prvim akutnim STEMI prednjeg zida, lečenih pPCI. Urađena je ehokardiografija u prva 24h, a zatim nakon 6 meseci, kada su ispitanici podeljeni u 2 grupe: ispitivanu sa remodelovanjem (n=55; 26%) i kontrolnu bez remodelovanja (n=155; 74%). Ispitanici su klinički praćeni godinu dana. Rezultati i dikusija: Multivarijantnom regresionom analizom, kao najsnažniji rani prediktori post-infarktnog remodelovanja izdvojili su se: postojanje &quot;no reflow&quot; fenomena nakon pPCI (OR=30.0 95% CI, p&lt;0.0001), pojava dijastolne disfunkcije u prva 24h (OR=27.7 95% CI, p&lt;0.0001), povećan dijametar leve pretkomore - LA (OR=5.0 95% CI, p=0,044) i srčana slabost na prijemu - Killip klasa 2-4 (OR=3.4 95% CI, p=0.003.). Univarijantnom regresionom analizom, snažni prediktori su neadekvatna rezolucija ST segmenta - STR (OR 2.0 95% CI, p=0.024) i zbirni indeks zidne pokretljivosti &ndash; WMSI &gt;2 (OR 21.6 95% CI, p&lt;0.0001). Totalno ishemijsko vreme nije imalo uticaja na post-infarktno remodelovanje (p=0.546). Tokom jednogodi&scaron;njeg praćenja ispitanici sa post-infarktnim remodelovanjem su imali značajno veću incidencu glavnih neželjenih kardiolo&scaron;kih događaja: rehospitalizacija (61.8% vs 22.6%; p&lt;0.0001) / najvi&scaron;e rehospitalizacija zbog srčane slabosti (40% vs 2.6%; p&lt;0.0001), sa mortalitetom 5.5%/; reinfarkta (20% vs 7.1%; p=0.007); rekoronarografija (45.5% vs 18.1%; p&lt;0.0001); revaskularizacija (30.9% vs 11%; p=0.001). Zaključak: Kod pacijenata sa akutnim STEMI prednjeg zida lečenih pPCI, pojava &quot;no reflow&quot; fenomena, dijastolne disfunkcije, povećana LA i srčana slabosti na prijemu su najjači rani nezavisni prediktivni faktori za nastanak post-infarktnog remodelovanja. Značajni prediktori su i neadekvatna STR i WMSI&gt;2. Pacijenti sa post-infarktnim remodelovanjem imaju veću incidencu glavnih neželjenih kardiolo&scaron;kih događaja i mortaliteta.</p> / <p>Objective: Patients with ST-elevated myocardial infarction (STEMI) treated by primary angioplasty (pPCI) will develop left ventricular (LV) remodeling in one third of the cases. The purpose of this study is to determine early predictors of LV remodeling after acute STEMI and pPCI. Methods: 210 patients with a first acute anterior STEMI treated by pPCI were included. All participants underwent echocardiography in the first 24hrs and again after 6 months, after which they were divided into two groups: remodeling (n=55; 26%) and nonremodeling (n=155; 74%). Results and discussion: The most powerful independent early predictors were: &quot;no reflow&quot; after pPCI (OR=30.0 95% CI, p&lt;0.0001), diastolic dysfunction in the first 24hrs (OR=27.7 95% CI, p&lt;0.0001), increased diameter of the left atrium - LA (OR=5.0 95% CI, p=0.044) and at admission Killip class 2-4 (OR=3.4 95% CI, p=0.003), by multivariant regression analysis. Also, strong predictors were incomplete ST-resolution - STR (OR 2.0 95% CI, p=0.024) and Wall motion score index - WMSI &gt;2 (OR 21.6 95% CI, p&lt;0.0001), by univariant regression analysis. Total ischaemic time had no influence on LV remodeling. The group with remodeling had more frequent major adverse cardiac events (MACE) during one year follow-up: re-hospitalisation (61.8% vs 22.6%; p&lt;0.0001) / mostly re-hospitalisation due to heart failure (40% vs 2.6%; p&lt;0.0001) and mortality 5.5%; reinfarction (20% vs 7.1%; p=0.007); recoronagraphy (45.5% vs 18.1%; p&lt;0.0001); revascularisation (30.9% vs 11%; p=0.001). Conclusion: For the patients with a first acute anterior STEMI, treated by pPCI, development of &quot;no reflow&quot; after pPCI, diastolic dysfunction, increased LA and heart failure on admission are the most powerful early independent predictors for LV remodeling. Incomplete STR and WMSI&gt;2 are strong predictors too. Remodeling patients will have a more frequent incidence of MACE and mortality.</p>

La première partie de cette thèse porte sur l'étude du no-reflow ou obstruction microvasculaire en IRM cardiaque. Dans une première étude, nous avons mesuré l'incidence du no-reflow dans une population de 25 patients pris en charge pour infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST. Nous avons trouvé que 32% de ces patients présentaient un no-reflow et que la présence de no-reflow était associée à une taille d'infarctus significativement plus importante ainsi qu'une élévation plus importante des enzymes cardiaques. Dans une deuxième étude nous avons comparé la performance diagnostique du myocardial blush grade (MBG) pour le diagnostic du no-reflow avec l'IRM cardiaque sur les séquences de rehaussement tardif post-gadolinium. Cette étude a été réalisée dans une population de 39 patients pris en charge pour un premier épisode de STEMI. Nous avons trouvé que le MBG sous-estimait la présence de no-reflow à la phase aiguë de l'infarctus après reperfusion optimale en comparaison avec l'IRM. La deuxième partie de cette thèse concerne la quantification de l'infarctus du myocarde en IRM cardiaque de rehaussement tardif post-gadolinium. Nous avons comparé une technique d'évaluation semi-quantitative visuelle rapide avec la planimétrie manuelle classique sur une population de 103 patients pris en charge pour syndrome coronarien aigu. La taille de l'infarctus était évaluée par ces deux méthodes en IRM cardiaque réalisée 4 jours après admission. Nous avons trouvé une excellente corrélation et un bon niveau de concordance entre les deux méthodes d'évaluation de la taille d'infarctus, avec des temps de posttraitements beaucoup plus courts pour l'analyse visuelle rapide. Enfin, la troisième partie de cette thèse aborde le sujet de l'utilisation de l'IRM cardiaque comme outil de mesure dans les essais thérapeutiques sur la reperfusion myocardique. Nous avons utilisé l'IRM cardiaque pour évaluer l'efficacité de l'utilisation de la cyclosporine A à la phase aigüe de l'infarctus reperfusé et son effet sur remodelage ventriculaire à 6 mois. Dans cette étude 28 patients ont été étudiés en IRM cardiaque 5 jours et 6 mois après un infarctus du myocarde. Nous avons trouvé une persistance de la réduction significative de 23% de taille de l'infarctus à 6 mois dans le groupe traité par cyclosporine par rapport au groupe contrôle. Il n'y avait pas d'effet négatif de la cyclosporine A sur le processus de remodelage ventriculaire gauche / We assessed the presence and extent of microvascular obstruction (MVO) and its relationship with infarct size and left ventricular (LV) functional parameters after acute non-ST elevated myocardial infarction (NSTEMI). 25 patients with first acute NSTEMI underwent a complete cardio magnetic resonance (CMR) study 72 hours after admission. MO was detected in 32% of patients and was significantly associated with a larger infarct size. There were no significant difference between both groups for the LV functional parameters but patients with MO showed a higher troponin-I and CK release. We studied the relation between Myocardial Blush Grade (MBG) and gadolinium-enhanced CMR for the assessment of MVO in 39 patients with acute ST elevated myocardial infarction (STEMI) treated by primary PCI. No statistical relation was found between MBG and MVO extent at CMR (p=0.63). MBG underestimates MVO after an optimal revascularization in AMI compared to CMR.We compared the performance and post-processing time of a global visual scoring method to standard quantitative planimetry and we compared both methods to the peak values of myocardial biomarkers. 103 patients admitted with reperfused AMI to our intensive care unit had a complete CMR study 4±2 days after admission. There was an excellent correlation between quantitative planimetry and visual global scoring for the hyperenhancement extent’s measurement (r=0.94; y=1.093x+0.87; SEE=1.2; P<0.001) and there was also a good concordance between the two approaches with significantly shorter mean post-processing time for the visual scoring method. There was also significant levels of correlation between the enzymatic peak values and the visual global scoring method. The visual global scoring method allows a rapid and accurate assessment of the myocardial global delayed enhancement. This study examined the effect of a single dose of cyclosporine A used at the time of reperfusion, on LV remodeling and function by cardiac magnetic resonance (CMR) in the early days and 6 months after AMI.28 patients of the original cyclosporine A study had an acute (day 5) and a follow-up (6 months) CMR study. There was a persistent 23% reduction of the absolute infarct size at 6 months without any dementrial effect in the cyclosporine A group compared with the control group of patients. Cyclosporine A used at the moment of AMI reperfusion persistently reduces infarct size and does not have a detrimental effect on LV remodeling