Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un facteur de transcription de la famille bHLH/PAS, activé par différents ligands exogènes dont les hydrocarbures aromatiques polycycliques ou halogénés (dioxines). A ce titre, il est décrit historiquement comme un récepteur de xénobiotiques dont le principal rôle est l'élimination de ces composés via la régulation des enzymes du métabolisme des xénobiotiques. Toutefois, des études récentes menées à l'aide de modèles souris invalidées pour le AhR, suggèrent indirectement que cette protéine régule des fonctions endogènes, notamment dans le système nerveux de mammifères dans lequel aucun rôle du AhR n'a jusqu'à présent été démontré. Nous avons donc utilisé le modèle de souris C57BL/6J AhR-/- pour mener à la fois des études comportementales et mécanistiques afin de déterminer ce rôle. Tout d'abord, nous avons identifié un défaut oculomoteur chez les souris AhR-/-, caractérisé par des mouvements spontanés horizontaux. En étudiant l'ensemble des circuits neurosensoriels potentiellement impliqués dans ce nystagmus pendulaire, nous avons montré que son origine est liée à des déficits du système visuo-moteur. De plus, en caractérisant et comparant les profils d'expression génique des cervelets de souris AhR+/+ et AhR-/- traitées ou non par de la 2,3,7,8 TétraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD), nous avons montré que ce polluant, ligand du AhR, perturbait les fonctions endogènes du récepteur. Cet effet de " perturbation endogène " a été retrouvé dans un autre organe et est associé à une toxicité (fibrose hépatique). Cette étude a permis d'identifier de nouvelles fonctions physiologiques du AhR dans le système nerveux des souris, de caractériser un nouveau modèle animal de nystagmus pendulaire et ouvre de nouvelles perspectives de travail en neurotoxicologie.

Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un facteur de transcription de la famille bHLH/PAS, activé par différents ligands exogènes dont les hydrocarbures aromatiques polycycliques ou halogénés (dioxines). A ce titre, il est décrit historiquement comme un récepteur de xénobiotiques dont le principal rôle est l’élimination de ces composés via la régulation des enzymes du métabolisme des xénobiotiques. Toutefois, des études récentes menées à l’aide de modèles souris invalidées pour le AhR, suggèrent indirectement que cette protéine régule des fonctions endogènes, notamment dans le système nerveux de mammifères dans lequel aucun rôle du AhR n’a jusqu’à présent été démontré. Nous avons donc utilisé le modèle de souris C57BL/6J AhR-/- pour mener à la fois des études comportementales et mécanistiques afin de déterminer ce rôle. Tout d’abord, nous avons identifié un défaut oculomoteur chez les souris AhR-/-, caractérisé par des mouvements spontanés horizontaux. En étudiant l’ensemble des circuits neurosensoriels potentiellement impliqués dans ce nystagmus pendulaire, nous avons montré que son origine est liée à des déficits du système visuo-moteur. De plus, en caractérisant et comparant les profils d’expression génique des cervelets de souris AhR+/+ et AhR-/- traitées ou non par de la 2,3,7,8 TétraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD), nous avons montré que ce polluant, ligand du AhR, perturbait les fonctions endogènes du récepteur. Cet effet de « perturbation endogène » a été retrouvé dans un autre organe et est associé à une toxicité (fibrose hépatique). Cette étude a permis d’identifier de nouvelles fonctions physiologiques du AhR dans le système nerveux des souris, de caractériser un nouveau modèle animal de nystagmus pendulaire et ouvre de nouvelles perspectives de travail en neurotoxicologie. / The AhR is a basic helix-loop-helix Per/ARNT/Sim family (bHLH-PAS) transcription factor which is activated by many diverse compounds including polyphenols and aromatic hydrocarbons such as 2,3,7,8 TétraChloroDibenzo-p-Dioxin (TCDD). Initially, the AhR was described as a ubiquitous xenobiotic-activated transcription factor which promotes the elimination of xenobiotics by regulating the expression of genes involved in xenobiotic metabolism. However, mouse AhR knockout models have demonstrated that the AhR also regulates other normal physiological functions. In particular, functioning of the nervous system of mammals, previously unexplored in this respect, might depend upon the activity of the AhR. We, thus, performed behavioral and gene expression studies in AhR-/- mice to discover these functions. We, first, found that AhR-/- mice exhibit an oculomotor deficit which is characterized by spontaneous horizontal pendular eye movements that are probably due to a deficit in the visuo-motor circuitry. Second, we found that the cerebellar gene expression profiles of AhR-/- as compared to AhR+/+ mice resembled those of AhR+/+ mice treated with TCDD (the ligand with the highest affinity for the AhR). This suggests that TCDD disrupts some normal physiological functions of the AhR in the nervous system. Third, AhR-/- mice and AhR+/+ treated with TCDD both develop liver fibrosis. This further suggests a role for the AhR in normal liver function. In conclusion, this study reveals new physiological functions for the AhR in the mouse nervous system and describes a new model of pendular nystagmus. Moreover, the results also provide novel research perspectives in the field of neurotoxicology.

La pléthysmographie pénienne est reconnue comme la méthode la plus rigoureuse pour l’évaluation des intérêts sexuels. Cet instrument pourrait cependant bénéficier d’amélioration au niveau de sa validité écologique et de sa vulnérabilité aux tentatives de falsification. Cet outil est également confronté aux contraintes éthiques et légales liées à la présentation de stimuli produits à partir de modèle humain pour susciter l’excitation sexuelle. La présente thèse doctorale propose de pallier aux lacunes de la procédure pléthysmographique en la combinant à des stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle et à la vidéo-oculographie. Dans le cadre d’une première étude empirique, il s’agit de déterminer si l’usage de stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle est préférable à la modalité auditive actuellement utilisée. Les réponses érectiles d’agresseurs sexuels d’enfants et d’hommes sans paraphilie connue sont enregistrées et la capacité des deux modalités à produire des profils d’excitation sexuels et des indices de déviance propres aux intérêts sexuels est comparée. Dans le cadre d’une seconde étude expérimentale, les mouvements oculaires sont analysés afin de détecter les tentatives de contrôle volontaire de la réponse érectile lors d’une procédure d’évaluation pléthysmographique. Les réponses érectiles et les mouvements oculaires d’hommes sans dossier judiciaire sont enregistrés lors du visionnement de stimuli sous trois différentes conditions, dont une tâche de suppression de la réponse érectile. Dans l’ensemble, les résultats démontrent que les stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle génèrent des profils d’excitation sexuelle ainsi que des indices de déviance ayant une précision de classification et de discrimination significativement supérieure à la modalité auditive. D’autre part, les résultats soulignent la capacité des mouvements oculaires à identifier une signature oculaire propre à l’utilisation d’une stratégie cognitive d’inhibition de la réponse érectile qui se caractérise notamment par la mise à l’écart du contenu sexuel et le ralentissement global du processus d’exploration visuel. Ce projet de recherche souligne les avantages inhérents à la présentation en immersion virtuelle de stimuli générés par ordinateur ainsi qu’à l’étude des mouvements oculaires lors de l’évaluation pléthysmographique et vient appuyer l’implantation progressive de cette modalité dans les milieux d’évaluations cliniques. / Penile plethysmography is considered to be the most rigorous method for sexual interest assessment. The instrument could however benefit from improvements in terms of its ecological validity and vulnerability to faking attempts. This tool also faces ethical and legal constraints related to the presentation of stimuli depicting human subjects to entice sexual arousal. This doctoral thesis seeks to address penile plethysmography’s shortcomings by combining it with computer-generated stimuli presented in virtual immersion as well as eye-tracking devices. A first empirical study was conducted to determine whether the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion is preferable to the auditory modality currently being used. Erectile responses from child molesters and men without sexual deviances were recorded and the ability of both modalities to generate sexual arousal profiles and deviance differentials indicative of sexual interests were compared. In a second experimental study, eye-movements were explored in an attempt to identify the presence of cognitive strategies responsible for erectile inhibition during the plethysmographic procedure. Erectile responses and eye-movements of men without criminal records were recorded when viewing stimuli under three different conditions, including an erectile inhibition task. Overall, results show that the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion generates sexual arousal profiles and deviance differentials, which allow significantly higher classification accuracy and discriminant performance than the auditory modality. Results also highlight the possibility, through eye-movement analyses, to identify an ocular signature specific to the use of cognitive strategies for erectile inhibition, which is characterized by a partial avoidance of the sexual content and a general deceleration of the visual exploration process. This project exposes the benefits inherent to the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion and the use of eye-tracking devices for penile plethysmography assessments and supports the progressive implementation of this modality in clinical settings.

La pléthysmographie pénienne est reconnue comme la méthode la plus rigoureuse pour l’évaluation des intérêts sexuels. Cet instrument pourrait cependant bénéficier d’amélioration au niveau de sa validité écologique et de sa vulnérabilité aux tentatives de falsification. Cet outil est également confronté aux contraintes éthiques et légales liées à la présentation de stimuli produits à partir de modèle humain pour susciter l’excitation sexuelle. La présente thèse doctorale propose de pallier aux lacunes de la procédure pléthysmographique en la combinant à des stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle et à la vidéo-oculographie. Dans le cadre d’une première étude empirique, il s’agit de déterminer si l’usage de stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle est préférable à la modalité auditive actuellement utilisée. Les réponses érectiles d’agresseurs sexuels d’enfants et d’hommes sans paraphilie connue sont enregistrées et la capacité des deux modalités à produire des profils d’excitation sexuels et des indices de déviance propres aux intérêts sexuels est comparée. Dans le cadre d’une seconde étude expérimentale, les mouvements oculaires sont analysés afin de détecter les tentatives de contrôle volontaire de la réponse érectile lors d’une procédure d’évaluation pléthysmographique. Les réponses érectiles et les mouvements oculaires d’hommes sans dossier judiciaire sont enregistrés lors du visionnement de stimuli sous trois différentes conditions, dont une tâche de suppression de la réponse érectile. Dans l’ensemble, les résultats démontrent que les stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle génèrent des profils d’excitation sexuelle ainsi que des indices de déviance ayant une précision de classification et de discrimination significativement supérieure à la modalité auditive. D’autre part, les résultats soulignent la capacité des mouvements oculaires à identifier une signature oculaire propre à l’utilisation d’une stratégie cognitive d’inhibition de la réponse érectile qui se caractérise notamment par la mise à l’écart du contenu sexuel et le ralentissement global du processus d’exploration visuel. Ce projet de recherche souligne les avantages inhérents à la présentation en immersion virtuelle de stimuli générés par ordinateur ainsi qu’à l’étude des mouvements oculaires lors de l’évaluation pléthysmographique et vient appuyer l’implantation progressive de cette modalité dans les milieux d’évaluations cliniques. / Penile plethysmography is considered to be the most rigorous method for sexual interest assessment. The instrument could however benefit from improvements in terms of its ecological validity and vulnerability to faking attempts. This tool also faces ethical and legal constraints related to the presentation of stimuli depicting human subjects to entice sexual arousal. This doctoral thesis seeks to address penile plethysmography’s shortcomings by combining it with computer-generated stimuli presented in virtual immersion as well as eye-tracking devices. A first empirical study was conducted to determine whether the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion is preferable to the auditory modality currently being used. Erectile responses from child molesters and men without sexual deviances were recorded and the ability of both modalities to generate sexual arousal profiles and deviance differentials indicative of sexual interests were compared. In a second experimental study, eye-movements were explored in an attempt to identify the presence of cognitive strategies responsible for erectile inhibition during the plethysmographic procedure. Erectile responses and eye-movements of men without criminal records were recorded when viewing stimuli under three different conditions, including an erectile inhibition task. Overall, results show that the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion generates sexual arousal profiles and deviance differentials, which allow significantly higher classification accuracy and discriminant performance than the auditory modality. Results also highlight the possibility, through eye-movement analyses, to identify an ocular signature specific to the use of cognitive strategies for erectile inhibition, which is characterized by a partial avoidance of the sexual content and a general deceleration of the visual exploration process. This project exposes the benefits inherent to the presentation of computer-generated stimuli in virtual immersion and the use of eye-tracking devices for penile plethysmography assessments and supports the progressive implementation of this modality in clinical settings.