O presente trabalho descreve 3 abordagens divergentes para obtenção do esqueleto bicíclico presente nos alcaloides indolizidínicos. A primeira abordagem consiste no desenvolvimento de um novo método de preparação de diazocetonas α,β-insaturadas a partir da reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) entre diazofosfonato e aldeídos. As dizocetonas α,β-insaturadas obtidas foram utilizadas como bloco de construção do esqueleto cabocíclico indolizidínico, onde o intermediário chave foi obtido através do rearranjo de Wolff. A segunda estratégia consiste no desenvolvimento do acoplamento redutivo entre derivados α-aminocarbonílicos e acrilato de metila mediado por SmI2, onde em apenas duas etapas foram obtidos os intermediários avançados da síntese da (-)-pumiliotoxina 251D e da (+/-)-epiquinamida. A terceira estratégia utiliza como etapa chave a reação de Wittig/HWE intramolecular para preparação do intermediário bicíclico contendo o sistema α,β-insaturado que pode ser utilizado na síntese divergente dessas substâncias. / Herein were described three diverted oriented approaches for the construction of the bicyclic scaffold of indolizidines alkaloids, that figures between one of the most important classes of natural products. In the first approach, a new method to prepare α,β - unsaturated diazoketones was described using the Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) reaction between diazophosphonate and aldehydes. The unsaturated diazoketones were used as powerful plataforms to construct the indolizidine carbocyclic scaffold, enploying the Wolff rearrangement as the key step. The second approach was the development of a reductive coupling between α-aminocarbonyl derivatives and methyl acrylate, mediate by SmI2, from this approach, the well-known advanced intermediate for the synthesis of (-)-pumiliotoxin 251D e of the (+/-)-epiquinamide was obtained in only two steps. The third approach uses the intermolecular Wittig/HWE reaction as the key step in the construction of a bicyclic intermediate containing an α,β -unsaturated moiety that could be used for a diverted oriented approach in the indolizidine alkaloids synthesis.

O presente trabalho descreve 3 abordagens divergentes para obtenção do esqueleto bicíclico presente nos alcaloides indolizidínicos. A primeira abordagem consiste no desenvolvimento de um novo método de preparação de diazocetonas α,β-insaturadas a partir da reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) entre diazofosfonato e aldeídos. As dizocetonas α,β-insaturadas obtidas foram utilizadas como bloco de construção do esqueleto cabocíclico indolizidínico, onde o intermediário chave foi obtido através do rearranjo de Wolff. A segunda estratégia consiste no desenvolvimento do acoplamento redutivo entre derivados α-aminocarbonílicos e acrilato de metila mediado por SmI2, onde em apenas duas etapas foram obtidos os intermediários avançados da síntese da (-)-pumiliotoxina 251D e da (+/-)-epiquinamida. A terceira estratégia utiliza como etapa chave a reação de Wittig/HWE intramolecular para preparação do intermediário bicíclico contendo o sistema α,β-insaturado que pode ser utilizado na síntese divergente dessas substâncias. / Herein were described three diverted oriented approaches for the construction of the bicyclic scaffold of indolizidines alkaloids, that figures between one of the most important classes of natural products. In the first approach, a new method to prepare α,β - unsaturated diazoketones was described using the Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) reaction between diazophosphonate and aldehydes. The unsaturated diazoketones were used as powerful plataforms to construct the indolizidine carbocyclic scaffold, enploying the Wolff rearrangement as the key step. The second approach was the development of a reductive coupling between α-aminocarbonyl derivatives and methyl acrylate, mediate by SmI2, from this approach, the well-known advanced intermediate for the synthesis of (-)-pumiliotoxin 251D e of the (+/-)-epiquinamide was obtained in only two steps. The third approach uses the intermolecular Wittig/HWE reaction as the key step in the construction of a bicyclic intermediate containing an α,β -unsaturated moiety that could be used for a diverted oriented approach in the indolizidine alkaloids synthesis.

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-12T11:13:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melgar_GliseidaZelayaran_D.pdf: 8992583 bytes, checksum: 4cacbcdc703a19bccdf5bea13368488a (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Em 1995 Miao e colaboradores relataram o isolamento da estavamicina (1), um novo produto natural, membro da família dos pirrolocetoindanos, a partir de uma cultura líquida de Streptomyses sp., isolada de uma amostra de terra coletada na Índia. A estavamicina contém uma interessante subestrutura hexahidroindeno de fusão de anel trans com 5 centros estereogênicos, uma cadeia lateral que contém outros 2 centros estereogênicos, um álcool dialílico, três duplas ligações e um resíduo de carboxilato de sódio. Apresenta atividade inibidora moderada contra a ligação do fator de transcrição EBV BZLF1 com o DNA com um valor de IC50 = 50 mM.O fragmento C11-C26 (206), contendo o grupo pirrol e 5 centros estereogênicos da estavamicina, foi preparado a partir do (R)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila, após uma sequência de reações, que envolveu 14 etapas (rota linear mais longa) e um rendimento global de 7%. As principais características incluem a preparação de uma imida a,b-insaturada utilizando a reação de Horner-Wadsworth-Emmons, a reação de olefinação de Takai, o acoplamento cruzado de Stille, seguido da cicloadição intramolecular de Diels-Alder que fornece dois adutos bicíclicos, sendo o majoritário correspondente ao produto desejado (para os casos de R = (R)-Bn e R = H). A última etapa foi a preparação da lactona tricíclica seguida da abertura utilizando o 2-lítio-N-MEM-pirrol.O fragmento C1-C6 (235) foi preparado a partir do 3-hidroxi-pentanodioato de dietila, após uma seqüência de reações, que envolveu 7 etapas e um rendimento global de 11,5%. As principais características incluem a elegante reação de transesterificação por quebra de simetria, redução do ácido com borana seguida por oxidação de swern e olefinação utilizando o procedimento modificado de Stork-Wittig.Em conseqüência, a rota de obtenção dos fragmentos C1-C6 e C11-C26 aqui descrita é, em princípio, prontamente aplicável para a preparação da estavamicina e análogos que eventualmente pudessem apresentar atividade farmacológica destacada. / Abstract: Epstein-Barr virus (EBV) is a human herpes virus that infects lymphocytes and epithelial cells. Is has been estimated that this virus infects a large part of the world¿s population. In 1995, stawamycin (1), a new natural product from the pyrroloketoindane family was isolated by Miao et. al from a liquid culture of Streptomyces sp, and displayed moderate inhibitory activity against the binding of the EBV BZLF1 transcription factor to DNA with IC50 = 50 mM in a DNA binding assay. Stawamycin has a trisubstituted trans-fused bicyclo[4.3.0]nonane substructure containing five stereogenic centres and a side chain that contains two stereogenic centres at C3 and C9 (absolute configuration not determined), a doubly allylic alcohol and a sodium carboxylate residue. To determine the relative configurations between C3 and C9, to establish the absolute configuration of stawamycin, and to provide material for further biological studies as well as access to novel analogues, we initiated a study towards the synthesis of this very interesting compound. We wish to describe here our successful efforts towards the preparation of the C1¿C6 as well as the C11¿C26 carbocyclic fragment of stawamycin. The bicyclo[4.3.0]nonane (C11¿C26) fragment of stawamycin has been prepared by a sequence involving 14 steps (7% overall yield) from methyl (R)-(-)-3-hydroxy-2- methylpropionate. Key steps are a Pd-catalysed Stille coupling reaction between a vinyl iodide and a vinyl stannane followed by an intramolecular Diels¿Alder cycloaddition reaction to give the desired adduct as the major isomer. The best result was obtained with the use of a triene bearing an achiral oxazolidinone in the presence of Et2AlCl to promote the IMDA cycloaddition reaction. The last step was an preparation of the tricyclic lactone followed by the opening by means of the 2-lítio-N-MEM-pirrol.The (C1¿C6) fragment of stawamycin has been prepared from diethyl-3- hydroxypentanedioate by a sequence which involved a symmetry breaking reaction of a cyclic anhydride, followed by the formation of a Z-vinyliodide employing a Stork-Wittig procedure. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências