Desde a descoberta da cisplatina várias tentativas têm sido feitas com o objetivo de desenvolver novos quimioterápicos com menor toxicidade e efeitos colaterais melhorados para tratar o câncer. Complexos de coordenação com metais de transição variados vêm sendo estudados buscando melhoras na biodisponibilidade, seletividade e efeitos adversos. Neste sentido, o presente trabalho consiste na síntese e caracterização estrutural de complexos de PdII e PtII com ligantes derivados de tiossemicarbazidas contendo o grupo fluoróforo pireno visando a obtenção de potenciais agentes antitumorais. Os agentes quelantes foram preparados a partir de reações de condensação entre o pirenocarboxaldeído e a tiossemicarbazida desejada resultando em compostos 1-pirenocarboxaldeído-N(3)-R-tiossemicarbazona, H2PrR, onde R = etil ou ciclohexil, Pr = pireno. A partir dos ligantes H2PrR foram realizadas as reações de complexação com os íons metálicos PdII e PtII, sendo possível obter duas classes de complexos com diferentes características: complexos monoméricos contendo ligantes clorido e trifenilfosfano do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)] e complexos tetraméricos do tipo [M4(μ-S-PrR-κ3-C,N,S)4], onde M = PdII ou PtII, R = etil ou ciclohexil. Nas duas primeiras séries, o grupo R foi modificado por etil e ciclohexil para investigar a correlação entre lipoficilidade e atividade antiproliferativa, enquanto que o grupamento pireno foi incluído pensando que um maior número de unidades aromáticas possivelmente melhoraria a intercalação com o DNA e/ou ser utilizado como um marcador celular. A caracterização dos complexos envolveu técnicas como: análise elementar, espectroscopia na região do infravermelho e do UV-Vis, condutimetria, ressonância magnética nuclear (1H e 13C RMN) e difração de raios X em monocristal. As análises mostraram que os agentes complexantes podem atuar em diferentes modos coordenação tanto com relação à denticidade quanto à carga. A atividade antiproliferativa dos novos compostos de PdII e PtII foi determinada, sendo que vários deles apresentaram IC50 promissores contra células de câncer de ovário e, em muitos casos, as atividades observadas foram melhores do que a da cisplatina. Os dados obtidos indicam efeitos diferentes nos resultados de atividade biológica para os centros metálicos (Pd vs Pt) e ligantes utilizados (Etil vs Ciclohexil). Estudos de captação e distribuição celular mostraram que o complexo [PdCl(PPh3)(HPrCh)] atinge o núcleo celular. Com o intuito de verificar possíveis alvos biológicos, testes de interação com o DNA, ciclo celular e inibição da enzima Top IB foram realizados para os compostos. Os resultados do ciclo celular, mostraram uma maior inibição nos estádios S e G2/M para os complexos do tipo [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Diante dos resultados obtidos, verificou-se que a Top IB é um dos alvos moleculares para os complexos do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)], um mecanismo diferente da cisplatina. Estes resultados preliminares são bastante promissores e mostram que alguns dos complexos estudados neste trabalho apresentam-se como potenciais agentes para serem usados na terapia do câncer em combinação com os demais fármacos em uso clínico. / Since the discovery of cisplatin, many attepemts have been made to prepare new drugs with less cytotoxicity and side effects. Coordination complexes based on a variety of transition metals have been developed in the search for improved bioavailability, selectivity and reduced adverse side-effects. This work consists on the synthesis and structural characterization of PdII and PtII complexes with chelating compounds derived from thiosemicarbazides containing the pyrene fluorophore group aiming to obtain potential antitumor compounds. The chelating agents were prepared from condensation reactions between the pyrenocarboxaldehyde and the desired thiosemicarbazide resulting in 1-pyrenocarboxaldehyde-N (3) -R-thiosemicarbazone compounds, H2PrR, where R = ethyl or cyclohexyl. Complexation reactions with the metal ions PdII and PtII were carried out with the H2PrR ligands. It was possible to obtain two main classes of complexes with different characteristics: i) monomeric complexes containing chlorido and triphenylphosphane ligands of the type [MCl(PPh3)(HPrR)] and (ii) tetramer complexes of the type [{M(PrR)}4], where M = PdII or PtII and R = etyl ou cyclohexyl. In both series the R group was modified by ethyl and cyclohexyl in order to investigate the correlation between lipophilicity and antiproliferative activity, while the pyrene group was attached to the ligands with the belief that a higher number of aromatic units would improve DNA intercalation and/or to be used as an intracellular probe. The characterization of the complexes involved techniques such as: elemental analysis, infrared and UV-Vis spectroscopy, conductimetry, nuclear magnetic resonance (1H and 13C NMR) and single crystal X-ray diffraction. The antiproliferative activity of the novel PdII and PtII compounds have been determined, several of them showed promising IC50 against ovarian cancer cells, and in many cases the observed activities are better than that of cisplatin. The data obtained indicate different effects for the metal centers (Pd vs Pt) and the ligands used (ethyl vs cyclohexyl). Uptake and cellular distribution studies proved that the palladium complex [PdCl(PPh3)(HPrCh)] achieved the cell nucleus. In order to verify possible biological targets, interaction with DNA, cell cycle and inhibition experiments of the topoisomerase IB (Top IB) enzyme were performed for some compounds. Cell cycle results showed an inhibition at the S and G2/M stages for the complexes [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Overall, the results indicated the Top IB enzyme as one of the targets of the complexes. These preliminary results are quite promising and show that some of the complexes studied here can be used in cancer therapy in combination with other anticancer drugs.

Desde a descoberta da cisplatina várias tentativas têm sido feitas com o objetivo de desenvolver novos quimioterápicos com menor toxicidade e efeitos colaterais melhorados para tratar o câncer. Complexos de coordenação com metais de transição variados vêm sendo estudados buscando melhoras na biodisponibilidade, seletividade e efeitos adversos. Neste sentido, o presente trabalho consiste na síntese e caracterização estrutural de complexos de PdII e PtII com ligantes derivados de tiossemicarbazidas contendo o grupo fluoróforo pireno visando a obtenção de potenciais agentes antitumorais. Os agentes quelantes foram preparados a partir de reações de condensação entre o pirenocarboxaldeído e a tiossemicarbazida desejada resultando em compostos 1-pirenocarboxaldeído-N(3)-R-tiossemicarbazona, H2PrR, onde R = etil ou ciclohexil, Pr = pireno. A partir dos ligantes H2PrR foram realizadas as reações de complexação com os íons metálicos PdII e PtII, sendo possível obter duas classes de complexos com diferentes características: complexos monoméricos contendo ligantes clorido e trifenilfosfano do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)] e complexos tetraméricos do tipo [M4(μ-S-PrR-κ3-C,N,S)4], onde M = PdII ou PtII, R = etil ou ciclohexil. Nas duas primeiras séries, o grupo R foi modificado por etil e ciclohexil para investigar a correlação entre lipoficilidade e atividade antiproliferativa, enquanto que o grupamento pireno foi incluído pensando que um maior número de unidades aromáticas possivelmente melhoraria a intercalação com o DNA e/ou ser utilizado como um marcador celular. A caracterização dos complexos envolveu técnicas como: análise elementar, espectroscopia na região do infravermelho e do UV-Vis, condutimetria, ressonância magnética nuclear (1H e 13C RMN) e difração de raios X em monocristal. As análises mostraram que os agentes complexantes podem atuar em diferentes modos coordenação tanto com relação à denticidade quanto à carga. A atividade antiproliferativa dos novos compostos de PdII e PtII foi determinada, sendo que vários deles apresentaram IC50 promissores contra células de câncer de ovário e, em muitos casos, as atividades observadas foram melhores do que a da cisplatina. Os dados obtidos indicam efeitos diferentes nos resultados de atividade biológica para os centros metálicos (Pd vs Pt) e ligantes utilizados (Etil vs Ciclohexil). Estudos de captação e distribuição celular mostraram que o complexo [PdCl(PPh3)(HPrCh)] atinge o núcleo celular. Com o intuito de verificar possíveis alvos biológicos, testes de interação com o DNA, ciclo celular e inibição da enzima Top IB foram realizados para os compostos. Os resultados do ciclo celular, mostraram uma maior inibição nos estádios S e G2/M para os complexos do tipo [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Diante dos resultados obtidos, verificou-se que a Top IB é um dos alvos moleculares para os complexos do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)], um mecanismo diferente da cisplatina. Estes resultados preliminares são bastante promissores e mostram que alguns dos complexos estudados neste trabalho apresentam-se como potenciais agentes para serem usados na terapia do câncer em combinação com os demais fármacos em uso clínico. / Since the discovery of cisplatin, many attepemts have been made to prepare new drugs with less cytotoxicity and side effects. Coordination complexes based on a variety of transition metals have been developed in the search for improved bioavailability, selectivity and reduced adverse side-effects. This work consists on the synthesis and structural characterization of PdII and PtII complexes with chelating compounds derived from thiosemicarbazides containing the pyrene fluorophore group aiming to obtain potential antitumor compounds. The chelating agents were prepared from condensation reactions between the pyrenocarboxaldehyde and the desired thiosemicarbazide resulting in 1-pyrenocarboxaldehyde-N (3) -R-thiosemicarbazone compounds, H2PrR, where R = ethyl or cyclohexyl. Complexation reactions with the metal ions PdII and PtII were carried out with the H2PrR ligands. It was possible to obtain two main classes of complexes with different characteristics: i) monomeric complexes containing chlorido and triphenylphosphane ligands of the type [MCl(PPh3)(HPrR)] and (ii) tetramer complexes of the type [{M(PrR)}4], where M = PdII or PtII and R = etyl ou cyclohexyl. In both series the R group was modified by ethyl and cyclohexyl in order to investigate the correlation between lipophilicity and antiproliferative activity, while the pyrene group was attached to the ligands with the belief that a higher number of aromatic units would improve DNA intercalation and/or to be used as an intracellular probe. The characterization of the complexes involved techniques such as: elemental analysis, infrared and UV-Vis spectroscopy, conductimetry, nuclear magnetic resonance (1H and 13C NMR) and single crystal X-ray diffraction. The antiproliferative activity of the novel PdII and PtII compounds have been determined, several of them showed promising IC50 against ovarian cancer cells, and in many cases the observed activities are better than that of cisplatin. The data obtained indicate different effects for the metal centers (Pd vs Pt) and the ligands used (ethyl vs cyclohexyl). Uptake and cellular distribution studies proved that the palladium complex [PdCl(PPh3)(HPrCh)] achieved the cell nucleus. In order to verify possible biological targets, interaction with DNA, cell cycle and inhibition experiments of the topoisomerase IB (Top IB) enzyme were performed for some compounds. Cell cycle results showed an inhibition at the S and G2/M stages for the complexes [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Overall, the results indicated the Top IB enzyme as one of the targets of the complexes. These preliminary results are quite promising and show that some of the complexes studied here can be used in cancer therapy in combination with other anticancer drugs.

A preparação do EM Pd foi escolhida pelo fato de já terem sido estudados em nossos laboratórios os EM Ni e EM Pt. Estes três eletrodos modificados (EMs) foram utilizados nas hidrogenações eletrocatalíticas (HEC) de substratos orgânicos para comparação de suas reatividades. A preparação deste novo eletrodo modificado revestido pelo filme misto poli-[éter alílico do p-(2-etilamônio) benzeno] e co-monômero éter fenil e alílico no suporte de bastão de grafite contendo partículas de Pd foi iniciada com a síntese do éter alílico do p-(2-etilamônio) benzeno a partir da acetamida do p-(2-etilamônio). A utilização do co-monômero éter fenil e alílico na estrutura do filme polimérico se fez na tentativa de espaçar a malha polimérica para conseguir melhorar os resultados das HEC de substratos orgânicos, pois estes teriam maior facilidade de permear (difundir) pela malha e também proporcionar um aumento na quantidade de partículas de paládio incorporadas ao filme. Depois da preparação, utilização e comparação dos EMs Ni, Pd e Pt foram desenvolvidos novos EMs mistos visando aumentar a eficiência nas HEC dos substratos orgânicos. O EM misto Ni/Ni já havia sido preparado e estudado nas HEC mostrando uma eficiência moderada. Preparou-se então os EMs mistos Ni/Pd e Ni/Pt para compará-los com o EM Ni/Ni e com os EMs Ni, Pd e Pt para verificar se ocorreria um aumento na eficiência nas HEC. A preparação destes EMs mistos foi feita utilizando a técnica de electroless. A eficiência dos EMs foi verificada através da GH a partir de uma solução de ácido sulfúrico, do volume de hidrogênio gerado, medidas de potencial de circuito aberto e de reação de HEC de substratos orgânicos. A caracterização dos EMs foi feita pelo cálculo da massa de partículas incorporadas e análise de raios X e MEV-EDX. Os substratos orgânicos estudados nas HEC foram: benzaldeído, n-valeraldeído, isoforona, 2-cicloexen-1-ona, cicloexanona, acetofenona, benzofenona, eugenol, isoeugenol, fenilacetileno, 3-butin-1-ol, benzonitrila, fenilacetonitrila, malononitrila e valeronitrila. Comparando-se os EMs Ni, Pt, Pd, Ni/Ni, Ni/Pd e Ni/Pt, o que levou aos melhores rendimentos nas HEC foi o EM misto Ni/Pd. A HEC da acetofenona e benzofenona levou a resultados inéditos na literatura com a hidrogenação dos anéis aromáticos. / The modified electrode (ME) Pd was chosen because ME Ni and ME Pt had already been studied in our laboratory. These three different MEs were used in the electrocatalytic hydrogenation (ECH) of organic substrates so that their reactivity could be compared. The preparation of the new modified electrode ME Pd by using the mixed film poly-[ether allyl p-(2-ammoniumethyl) benzene] and the co-monomer allyl phenyl ether in carbon stick containing Pd particles. The preparation was initiated by synthesizing the allyl p-(2-ammoniumethyl) benzene ether through reaction with the acetamyde of the p-(2-ammoniumethyl) group. The co-monomer allyl phenyl ether in a polymeric film was used in an attempt to obtain more space between the polymeric film and to achieve better results in the ECH of organic substrates, since they could be introduced through the polymer and increase the quantity of Pd particles of incorporated in to the film. After the preparation of the MEs Ni, Pd and Pt and after they had been used and compared, new mixed MEs were developed in order to study their efficiency in the ECH of organic substrates. Mixed ME Ni/Ni had already been prepared and studied in our laboratory and it was shown to be moderately efficient for ECH. Mixed ME Ni/Pd and Ni/Pt were prepared so that they could be compared with mixed ME Ni/Ni, ME Ni, ME Pd and ME Pt. The preparation of these mixed MEs was carried out by electroless deposition. The efficiency of these MEs was verified by hydrogen generation from a mineral acid solution, hydrogen generation volume, potential of the open circuit and ECH of organic substrates. The characterization of the MEs was done by calculating the mass of incorporated particles and by SEM-EDX analyses. The organic substrates used for in ECH were benzaldehyde, n-valeraldehyde, isophorone, 2-cyclohexen-1-one, cyclohexanone, acetophenone, benzophenone, eugenol, isoeugenol, phenylacetylene, 3-butin-1-ol, benzonitrile, phenylacetonitrile, malononitrile and valeronitrile. A comparison of these MEs shows that the mixed ME Ni/Pd are the most efficient for ECH for all studied substrates. Acetophenone and benzophenone gave fully hydrogenated products; a fact that has not yet been published in the literature.

A preparação do EM Pd foi escolhida pelo fato de já terem sido estudados em nossos laboratórios os EM Ni e EM Pt. Estes três eletrodos modificados (EMs) foram utilizados nas hidrogenações eletrocatalíticas (HEC) de substratos orgânicos para comparação de suas reatividades. A preparação deste novo eletrodo modificado revestido pelo filme misto poli-[éter alílico do p-(2-etilamônio) benzeno] e co-monômero éter fenil e alílico no suporte de bastão de grafite contendo partículas de Pd foi iniciada com a síntese do éter alílico do p-(2-etilamônio) benzeno a partir da acetamida do p-(2-etilamônio). A utilização do co-monômero éter fenil e alílico na estrutura do filme polimérico se fez na tentativa de espaçar a malha polimérica para conseguir melhorar os resultados das HEC de substratos orgânicos, pois estes teriam maior facilidade de permear (difundir) pela malha e também proporcionar um aumento na quantidade de partículas de paládio incorporadas ao filme. Depois da preparação, utilização e comparação dos EMs Ni, Pd e Pt foram desenvolvidos novos EMs mistos visando aumentar a eficiência nas HEC dos substratos orgânicos. O EM misto Ni/Ni já havia sido preparado e estudado nas HEC mostrando uma eficiência moderada. Preparou-se então os EMs mistos Ni/Pd e Ni/Pt para compará-los com o EM Ni/Ni e com os EMs Ni, Pd e Pt para verificar se ocorreria um aumento na eficiência nas HEC. A preparação destes EMs mistos foi feita utilizando a técnica de electroless. A eficiência dos EMs foi verificada através da GH a partir de uma solução de ácido sulfúrico, do volume de hidrogênio gerado, medidas de potencial de circuito aberto e de reação de HEC de substratos orgânicos. A caracterização dos EMs foi feita pelo cálculo da massa de partículas incorporadas e análise de raios X e MEV-EDX. Os substratos orgânicos estudados nas HEC foram: benzaldeído, n-valeraldeído, isoforona, 2-cicloexen-1-ona, cicloexanona, acetofenona, benzofenona, eugenol, isoeugenol, fenilacetileno, 3-butin-1-ol, benzonitrila, fenilacetonitrila, malononitrila e valeronitrila. Comparando-se os EMs Ni, Pt, Pd, Ni/Ni, Ni/Pd e Ni/Pt, o que levou aos melhores rendimentos nas HEC foi o EM misto Ni/Pd. A HEC da acetofenona e benzofenona levou a resultados inéditos na literatura com a hidrogenação dos anéis aromáticos. / The modified electrode (ME) Pd was chosen because ME Ni and ME Pt had already been studied in our laboratory. These three different MEs were used in the electrocatalytic hydrogenation (ECH) of organic substrates so that their reactivity could be compared. The preparation of the new modified electrode ME Pd by using the mixed film poly-[ether allyl p-(2-ammoniumethyl) benzene] and the co-monomer allyl phenyl ether in carbon stick containing Pd particles. The preparation was initiated by synthesizing the allyl p-(2-ammoniumethyl) benzene ether through reaction with the acetamyde of the p-(2-ammoniumethyl) group. The co-monomer allyl phenyl ether in a polymeric film was used in an attempt to obtain more space between the polymeric film and to achieve better results in the ECH of organic substrates, since they could be introduced through the polymer and increase the quantity of Pd particles of incorporated in to the film. After the preparation of the MEs Ni, Pd and Pt and after they had been used and compared, new mixed MEs were developed in order to study their efficiency in the ECH of organic substrates. Mixed ME Ni/Ni had already been prepared and studied in our laboratory and it was shown to be moderately efficient for ECH. Mixed ME Ni/Pd and Ni/Pt were prepared so that they could be compared with mixed ME Ni/Ni, ME Ni, ME Pd and ME Pt. The preparation of these mixed MEs was carried out by electroless deposition. The efficiency of these MEs was verified by hydrogen generation from a mineral acid solution, hydrogen generation volume, potential of the open circuit and ECH of organic substrates. The characterization of the MEs was done by calculating the mass of incorporated particles and by SEM-EDX analyses. The organic substrates used for in ECH were benzaldehyde, n-valeraldehyde, isophorone, 2-cyclohexen-1-one, cyclohexanone, acetophenone, benzophenone, eugenol, isoeugenol, phenylacetylene, 3-butin-1-ol, benzonitrile, phenylacetonitrile, malononitrile and valeronitrile. A comparison of these MEs shows that the mixed ME Ni/Pd are the most efficient for ECH for all studied substrates. Acetophenone and benzophenone gave fully hydrogenated products; a fact that has not yet been published in the literature.