京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21257号 / 医博第4375号 / 新制||医||1029(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 増永 慎一郎, 教授 妹尾 浩, 教授 松田 道行 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Le TGFβ (Transforming Growth Factor-β) est une cytokine ayant de nombreusesfonctions au cours de la vie embryonnaire et de la vie adulte. Au cours de la cancérogenèse,le TGFβ a un effet anti-tumoral sur les épithelia sains ou immortalisés, et acquière despropriétés facilitant la progression tumorale des épithélia transformés. Afin d’étudier cettedualité fonctionnelle du TGFβ, nous avons choisi comme modèle d’étude l’adénocarcinomedu pancréas, une tumeur de très mauvais pronostic, qui représente la cinquième cause demortalité par cancer dans les pays développés. Les cancers du pancréas, dans leur grandemajorité, présentent des mutations activatrices de l’oncogène Kras, sécrètent de grandequantités de TGFβ et présentent des mutations inactivatrices au niveau de gènes régulateursde la voie du TGFβ. L’objectif général de mes travaux de thèse était de comprendre le rôle duTGFβ au cours des différentes phases de la cancérogenèse pancréatique grâce à l'utilisationde souris génétiquement modifiées. Tout d’abord, nous avons montré que l’activation cibléede la voie du TGFβ dans le pancréas coopérait avec l’oncogène Kras afin d’induire unepancréatite, une inflammation du pancréas favorisant le développement tumoral. Nous avonségalement démontré le rôle suppresseur de tumeur de TIF1γ, une protéine dont la fonction estméconnue mais qui a été proposée pour réguler la voie du TGFβ. En conclusion, mes travauxont tout d’abord contribué à une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine del’inflammation du pancréas. Ceci ouvre de nouvelles perspectives de traitement visant àinactiver le programme pro-inflammatoire du TGFβ et ainsi d’inhiber l’effet pro-tumoral dela pancréatite. D’autre part, mes travaux ont permis de mettre en évidence une nouvelle voiesuppresseur de tumeur dans le pancréas. La caractérisation des programmes anti-tumorauxmis en jeu par TIF1γ devrait permettre de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques. / The TGFβ (Transforming Growth Factor-β) belongs to a wide family of cytokinesinvolved in numerous functions during embryogenesis and adult life. During tumorigenesis,TGFβ is considered as a double-edge-sword preventing tumor initiation in normal orimmortalized epithelia but, in contrast, facilitating tumor progression in transformedepithelia. We have studied this dual functionality of TGFβ in Pancreatic DuctalAdenocarcinoma (PDAC), a devastating disease representing the fifth leading-cause ofrelated-cancer death in industrialized countries. Most of pancreatic cancers present activatingKras oncogene mutations, high expression level of secreted TGFβ and inactivating mutationsof affecting major mediators of the TGFβ signaling. The main objective of my thesis was tounderstand the role of TGFβ during pancreatic tumorigenesis using genetically modifiedmouse models, then mimicking the human disease. First, we showed that targeted activationof TGFβ signaling in the pancreas could cooperate with Kras oncogene to induce pancreatitis,an inflammation of the pancreas described as a tumor-promoting environment. Second, wedemonstrated the tumor suppressor role of TIF1γ, a protein recently involved in the TGFβsignaling. In conclusion, this work has contributed to a better understanding of the molecularmechanisms responsible for pancreatitis initiation. Our results open new therapeuticsperspectives leading to the inhibition of the TGFβ-mediated program of thus inhibiting prooncogeniceffect of pancreatitis. Moreover, we defined a new tumor suppressor pathwayactivated in the pancreas. The molecular characterization of programs engaged by TIF1γcould allow defining new therapeutic strategies.