Les Carcinomes Papillaires du Rein (pRCC) représentent la seconde forme histologique de cancers du rein . Ils correspondent à une entité hétérogène de tumeurs subdivisées en type I et type II sur leurs caractéristiques anatomopathologiques. Leur pronostic au stade métastatique est inferieur à celui des carcinomes à cellules claires. Les caractéristiques biologiques des pRCC sont mal connues et n’ont pas permis de développer jusqu'à ce jour de thérapeutiques spécifiques.Ce travail propose, en première partie, une synthèse des données disponibles biologiques, anatomo-pathologiques, thérapeutiques et pronostiques des pRCC. Cette synthèse a fait l’objet d’une publication. ( Albiges et al. The Oncologist 2012)Le second volet est dédié à l’analyse de la place du proto-oncogène MET au sein des pRCC de type I et II et plus particulièrement les différentes modalités d’activation de ce gène. Cette analyse (i) caractérise les anomalies quantitatives de l’ADN du gène MET (CGH array pour les pRCC de type II et CGMA pour les pRCC de type I) et leur corrélation au niveau d’expression génique; (ii) recherche l’existence de mutations activatrices du domaine tyrosine kinase par séquençage du gène MET chez les pRCC de type I; et (iii) analyse également les niveaux d’expression du ligand et des co-activateurs de ce récepteur MET. Ces résultats sont en cours de publication (Albiges et al. Clinical Cancer Research)Le troisième et dernier volet de ce travail vise à identifier des pistes biologiques propres aux pRCC par l’analyses de sous groupes distinguable en termes de profils d’expression génique et surtout par l’analyses des anomalies de l’ADN identifiées par CGH array des pRCC de type II, couplées aux données de transcriptome. / Papillary renal cell carcinomas (pRCC) are the second most common form of Renal Carcinomas and belongs to the non clear cell carcinomas family. This tumour type is an heterogeneous group of tumours usually subdivided in type I and type II according to pathological features. The prognosis of pRCC in the metastatic setting is worse to clear cell carcinoma’s prognosis. Biological characteristics of pRCC are poorly known and did not allow the development of specific targeted therapies.This work first presents a synthesis of published data regarding biology, pathology, therapeutics and prognosis of pRCC. This review has been published. (Albiges et al. The Oncologist 2012)Second part is dedicated to the analysis of MET proto-oncogene across pRCC. The main focus is to assess MET activation drivers. This analysis (i) characterises MET gene DNA copy number alterations (CGH array for type II pRCC and CGMA approach for Type I pRCC) and their correlation with gene expression profiling; (ii) assess activating mutations within the tyrosine kinase of MET gene in the type I pRCC; and (iii) investigate expression level of ligand and co-activators of MET receptor. This analysis is under publication. (Albiges et al. Clinical Cancer Research)Third and last part of this work aims at identifing new biological pathway specific to pRCC using clustering of gene expression profiling and DNA abnormalities assessed by CGHarray inthe type II pRCC subtypes with matching gene expression data.

Le cancer du rein papillaire de type 2 (PRCC2) est un cancer très agressif avec un potentiel métastatique élevé et pour lequel il n’y a pas de traitement efficace. La forme héréditaire de PRCC2 est associée au syndrome rare de la léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire (HLRCC). HLRCC est due à une mutation germinale hétérozygote du gène Fumarate Hydratase (FH) qui code l'enzyme du cycle de Krebs, la Fumarase. Le déficit en fumarase induit l’accumulation de fumarate et active les voies de signalisation du facteur de transcription inductible par l’hypoxie (HIF) et des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Néanmoins, aucune mutation du gène FH n’a été rapportée dans les cas de PRCC2 sporadiques. Le projet de recherche porte sur la caractérisation moléculaire des PRCC2 héréditaires et sporadiques. Notre analyse du transcriptome a identifié des différences entre les signatures moléculaires des PRCC2 héréditaires et sporadiques. Cependant, l’étude d’immunohistochimie n'a pas révélé de biomarqueurs potentiels. Les analyses bio-informatiques de profils d’expression génique ont révélé que les tumeurs PRCC2 héréditaires et sporadiques partagent une dérégulation de la voie principale NRF2/KEAP1. Il a été montré que la surexpression de AKR1B10 (Aldo-Keto Reductase Family 1 Membre B10) est la conséquence directe de l’activation de l'élément de réponse antioxydant (ARE). Finalement, nous avons établi un nouveau modèle in vitro de lignée cellulaire, NCCFH1 (FH-/-), issue d’un patient HLRCC. NCCFH1 représente une plateforme idéale pour les études fonctionnelles, métaboliques et thérapeutiques. Bortézomib pourrait être la meilleure alternative thérapeutique pour les patients avec PRCC2. / Papillary Renal Cell Carcinoma type 2 (PRCC2) is known to be a very aggressive type of kidney cancer with a high metastatic potential, poor outcome and absence of effective therapy. Hereditary form of PRCC2 is associated with rare hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC). HLRCC is characterized by germline heterozygous mutations in the Fumarate Hydratase (FH) gene that encodes an enzyme of the Krebs cycle, Fumarase. It has been shown that the accumulation of fumarate induces activation of Hypoxia Inducible Factor (HIF) and ROS (Reactive Oxygen Species) pathways. Nevertheless, no FH gene mutation has been reported in sporadic PRCC2 tumors. The goal of this study is to better characterize hereditary and sporadic PRCC2. Our transcriptome analysis identified the set of genes that are differentially expressed between the two types of PRCC2. Subsequent immunohistochemistry screening did not reveal any potential diagnostics biomarkers. Further, the comprehensive computational analysis of gene profiling data revealed that hereditary and sporadic PRCC2 share the similar molecular signature with NRF2-KEAP1 axis deregulation as one of the major pathway in both forms. We demonstrated that over expression of Aldo-keto reductase family 1 member B10 (AKR1B10) is the direct consequence of the antioxidant response element (ARE) activation shared in hereditary and sporadic tumors. Finally, we have established FH-deficient cell line (NCCFH1) a new preclinical model of hereditary PRCC2. It presents the perfect platform for studying the metabolic features and testing new therapies for hereditary PRCC2, while bortezomib appears to be a potential efficient therapeutic option.

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