A atividade da serotonina (5-HT) pode estar envolvida no desenvolvimento do câncer colorretal, embora detalhes desse processo permaneçam desconhecidos. Camundongos knockout (KO) para triptofano hidroxilase 1 (Tph1) falham em sintetizar 5-HT e fornecem um sistema modelo apropriado para estudar o papel deste neuro-hormônio na carcinogênese colorretal. Animais Tph1KO apresentaram um desenvolvimento reduzido de tumores alográficos e tumores colorretais induzidos por colite. No entanto, o tratamento carcinogênico colorretal promoveu um aumento do número de tumores induzidos pela exposição à um carcinógeno. Também se observou uma alta intensidade de dano de DNA no nicho de células-tronco do cólon, bem como uma redução na populações de células enteroendócrinas e aumento daquelas unidades caliciformes. Antes da ativação da ataxia telangiectasia relacionada a Rad 3 (ATR) e proteína 53 relacionada à transformação (Trp53), a síntese de 5-HT promoveu a atividade da O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) em resposta à exposição carcinogênica. O resgata da síntese de 5-HT através do tratamento com 5-hidroxitriptofano reduziu o dano de DNA induzido pela radiação. O papel protetor da 5-HT foi confirmado em camundongos transgênicos com perda específica da expressão de Tph1 nos intestinos. Esta investigação demonstra um papel protetor da síntese de 5-HT contra o desenvolvimento da carcinogênese colorretal. / Serotonin (5-HT) activity may impact on the development of colorectal cancer. However, details of this process remain unknown. Tryptophan hydroxylase 1 knockout (Tph1KO) mice fail to synthesize 5-HT and provide an appropriate model system to study the role of this neurohormone in colorectal carcinogenesis. Tph1KO mice have a decreased development of allograft tumors and colitis-induced colorectal tumors. However, colorectal carcinogen treatment led to increased tumor numbers, with high DNA damage intensity in the colonic stem cell niche. It was related to decreased numbers of enteroendocrine cells but an increase in the goblet cell population. Indeed, 5-HT synthesis promoted O-6-methylguanine-DNA methyltransferase activity in response to azoxymethane before activating ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR) and transformation related protein 53 (Trp53) expression. Radiation-induced DNA damage could be rescued by 5-hydroxytryptophan. The protective role of 5-HT was confirmed in transgenic mice with intestine-specific loss of Tph1 expression. This investigation reveals a protective role of 5-HT synthesis against the development of colorectal carcinogenesis.