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Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-03-08T19:25:00Z No. of bitstreams: 1 2017_VítorYamashiroRochaSoares.pdf: 15000041 bytes, checksum: edeff738495916aac284e7f7815f27cf (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-04-04T22:23:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_VítorYamashiroRochaSoares.pdf: 15000041 bytes, checksum: edeff738495916aac284e7f7815f27cf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-04T22:23:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_VítorYamashiroRochaSoares.pdf: 15000041 bytes, checksum: edeff738495916aac284e7f7815f27cf (MD5) / Introdução: Apesar do schwannoma vestibular (SV) ser um tumor do nervo vestibular, a perda auditiva (PA) é o sintoma mais comum, presente em 95% dos pacientes. Entretanto, a fisiopatologia dessa PA ainda é desconhecida. A compressão do nervo coclear pelo tumor não é capaz de elucidar completamente sua fisiopatologia e levanta a hipótese que a PA provocada pelo SV pode estar relacionada às substâncias secretadas pelo tumor presentes no líquido que banha a cóclea. Objetivo: Este trabalho identifica se as vesículas extracelulares (VE) derivadas do SV são mediadores no dano de células cocleares. Métodos: VEs foram isoladas de cultura de linhagem celular (células HEI-193) e de cultura de células primárias de SV de pacientes com boa audição (BA) e de pacientes com PA. As VEs foram caracterizadas usando o Nanosight e microscopia eletrônica de transmissão. O conteúdo de RNA das VEs foi extraído. O efeito das VEs sobre cultura de neurônios do gânglio espiral e sobre cultura ex-vivo de cócleas de camundongos foi estudado usando um sistema de cultura duplo e pela marcação das VEs com PKH-67. Mudanças provocadas pelas VEs nas células cocleares foram quantificadas utilizando imunohistoquímica e microscopia confocal. Transfecção da linhagem celular de SV com plasmídeo contendo GFP (proteína fluorescente verde) foi confirmada com reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR). Resultados: Células tumorais humanas de pacientes com PA produzem VEs que podem causar danos em neurônios do gânglio espiral. Em contraste, VEs de células tumorais associados com BA não foram capazes de provocar danos as células cocleares. Conclusão: Este é o primeiro relato de VEs derivadas de SV. Essas VEs quando originadas de SV associados a PA eram capazes de causar danos seletivos nas células cocleares, identificando assim um novo e potencial mecanismo de perda auditiva neurossensorial em pacientes com SV. / Introduction: Although vestibular schwannoma (VS) is a tumor of the vestibular nerve, hearing loss (HL) is the most frequent symptom, presenting in 95% of the patients. However, the pathophysiology of HL is not well understood. The compression of coclear nerve by the tumor is not able to explain the cause of hearing loss perfectly and raise the hypothesis that HL may be related to tumor secretome that reach the cochlea. Objective: This research explores the role of VS-secreted extracellular vesicles (EVs) as a major contributing factor in cochlear cells damage. Methods: EVs were isolated from VS cell line HEI-193 and primary cultured human VS cells from patients with good hearing or poor hearing. The EVs were characterized using a Nanosight device and transmission electron microscopy and by extracting their RNA content. The EVs’ effects on cultured murine spiral ganglion cells and organotypic cochlear cultures were studied using a transwell dual-culture system and by direct labeling of EVs with PKH-67 dye. EV-induced changes in cochlear cells were quantified using confocal immunohistochemistry. Transfection of VS cells with a green fluorescent protein–containing plasmid was confirmed with reverse transcription PCR. Results: Human VS cells, from patients with poor hearing, produced EVs that could damage spiral ganglion neurons. In contrast, EVs derived from VS cells from patients with good hearing did not damage the cultured cochlear cells. Conclusion: This is the first report on EVs derived from VSs and on the capacity of EVs from VSs from patients with hearing loss to selectively damage cochlear cells, thereby identifying a potential novel mechanism of VS-associated sensorineural hearing loss.

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Orientador: Antonio José Maria Cataneo / Resumo: Introdução: a surdez súbita, também denominada perda auditiva neurossensorial súbita idiopática (PANSI), é definida como perda neurossensorial de no mínimo 30 dB, em pelo menos três frequências audiométricas contíguas, instalada em até 72 horas. A etiologia da doença não está claramente definida e não há consenso na literatura sobre o melhor tratamento. Objetivo: avaliar a efetividade da pentoxifilina no tratamento da surdez súbita. Métodos: foram realizadas revisão sistemática e metanálise proporcional de estudos que avaliaram o tratamento de surdez súbita, os quais foram encontrados nas seguintes bases de dados eletrônicos: Pubmed, Embase, Lilacs, Cochrane, Scopus, Web of Science. Os critérios de elegibilidade foram: estudos experimentais ou observacionais (com no mínimo 5 pacientes cada estudo) que tenham avaliado tratamentos para surdez súbita. Os desfechos foram recuperação total e parcial da audição e presença de efeitos adversos. Para análise dos dados, utilizou-se o progama Stats Direct, versão 3.0.121. Resultados: dos 160 artigos encontrados, 128 foram selecionados para leitura de título e resumo, dos quais 104 foram excluídos. Foram eleitos para leitura na íntegra 24 artigos, sendo que 9 foram incluídos na revisão, totalizando 787 pacientes. Os tratamentos usados foram pentoxifilina, corticoide sistêmico e intratimpânico, betaistina, metilcolabamina, Ginkgo biloba. Os pacientes foram divididos em grupos: grupo 1 usou pentoxifilina isolada ou associada a outras droga... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Sudden deafness, also called idiopathic sudden sensorineural hearing loss, is defined as sensorineural loss of at least 30 dB in at least three contiguous audiometric frequencies, installed within 72 hours. The etiology of the disease is not clearly defined and there is no consensus in the literature on the best treatment. Objective: to evaluate the effectiveness of pentoxifylline in the treatment of sudden deafness. Methods: a systematic review and proportional meta-analysis of studies evaluating the treatment of sudden deafness were performed, which were found in the following electronic databases: Pubmed, Embase, Lilacs, Cochrane, Scopus, Web of Science. Eligibility criteria were: experimental or observational studies (with at least 5 patients per study) who evaluated treatments for sudden deafness. The outcomes were total and partial recovery of hearing and presence of adverse effects. Stats Direct, version 3.0.121 was used to analyze the data. Results: of the 160 articles found, 128 were selected for title and abstract reading, of which 104 were excluded. Twenty-four articles were selected for reading, of which 9 were included in the review, totaling 787 patients. The treatments used were pentoxifylline, systemic and intratympanic corticoid, betaystine, methylcolabamine, Ginkgo biloba. Patients were divided into groups: group 1 used pentoxifylline alone or associated to other drugs and group 2 did not use pentoxifylline. For the outcome of total hearing rec... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

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