Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) telles que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique sont des maladies chroniques dans lesquelles interviennent des facteurs environnementaux, immunologiques et génétiques. Récemment, il a été montré que la barrière épithéliale intestinale (BEI) était impliquée dans la physiopathologie des MICI, et des approches visant à améliorer la résistance et la réparation de cette BEI représentent de nouvelles pistes thérapeutiques prometteuses. Notre laboratoire a largement contribué ces dernières années à identifier les cellules gliales entériques (CGE), comme un nouveau composant clé du microenvironnement de la BEI, renforçant la protection de la BEI et sa cicatrisation. A l'inverse, chez les patients MICI, les CGE sont altérées à la fois d'un point de vue phénotypique et fonctionnel. Dans ce contexte, outre une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, le but de ce projet visait à identifier les CGE comme une nouvelle cible d’intérêt thérapeutique dans les MICI. Grâce à une analyse lipidomique, nous avons mis en évidence une sousproduction de différents médiateurs lipidiques par les CGE de patients MICI. Parmi eux, le 15-HETE et la PGI2 étaient capables de réguler la perméabilité de la BEI, à la fois in vitro et in vivo. De plus, ils semblaient capables de restaurer les fonctions perdues chez les patients MICI. Ainsi, nos travaux suggèrent qu'une sous-production des ces médiateurs lipidiques par les CGE de patients MICI pourraient concourir aux mécanismes physiopathologiques, et représentent une nouvelle piste thérapeutique majeure. / Chronic inflammatory bowel disease (IBD) such as Crohn's disease and ulcerative colitis are chronic diseases involving environmental, immunological and genetic factors. Recently, the intestinal epithelial barrier (IEB) has been shown to be involved in the pathophysiology of IBD, and approaches to improve the resistance and repair of this IEB represent promising new therapeutic pathways. Our laboratory has made a significant contribution in recent years to identifying enteric glial cells (EGC) as a key new component of the IEB microenvironment, enhancing IEB protection and healing. Conversely, in IBD patients, EGC are altered both phenotypically and functionally. In this context, in addition to a better understanding of physiopathological mechanisms, the aim of this project was to identify EGC as a new therapeutic target in IBD. Using a lipidomic analysis, we have demonstrated the underproduction of various lipid mediators by the EGC from IBD patients. Among them, 15-HETE and PGI2 were able to regulate the permeability of the IEB, both in vitro and in vivo. In addition, they appeared to be able to restore functions lost in IBD patients. Thus, our work suggests that underproduction of these lipid mediators by EGC from IBD patients could contribute to pathophysiological mechanisms and represent a new major therapeutic target.

L’hypertension pulmonaire (HTP) est caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires, une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (≥25 mm Hg) et un déséquilibre entre la production des médiateurs endothéliaux vasoconstricteurs et vasodilatateurs conduisant ainsi à une insuffisance cardiaque droite. Les mimétiques de la prostaglandines (PG)I2 (prostacycline), tels que l'iloprost et le tréprostinil, constituent un des traitements majeurs de l’HTP. L’efficacité des traitements utilisés dans l’http étant évaluée principalement sur l’amélioration de la tolérance à l’effort et la diminution de la dyspnée, il est important d’analyser leurs effets vasodilatateurs artériels mais aussi veineux pulmonaires ainsi que les effets bronchodilatateurs. Ces travaux décrivent les effets, in vitro, de la PGI2, de la PGE2 et de leurs mimétiques sur la réactivité des préparations vasculaires (artères et veines) pulmonaires et bronchiques humaines provenant de patients contrôles ou ayant une HTP. Nous avons caractérisé les différents récepteurs aux prostanoïdes impliqués dans ces réponses. Nos travaux suggèrent que les mimétiques de la PGI2, le treprostinil et l’iloprost, utilisés en clinique, sont d’une part de puissants vasodilatateurs à la fois des artères et des veines pulmonaires et d’autre part, de puissants bronchodilatateurs. Certains mimétiques de la PGI2 (iloprost et tréprostinil) ont des effets vasodilatateurs proportionnels sur les artères et veines pulmonaires. D’autres mimétiques de la PGI2 (béraprost) entraînent une vasodilatation artérielle pulmonaire plus importante que la vasodilatation veineuse. Ceci pourrait entraîner un œdème pulmonaire ou un moindre effet bénéfique sur la correction de la dyspnée. Nous avons mis en évidence une diminution de l’expression des récepteurs IP et DP dans les préparations vasculaires des patients ayant une HTP versus les patients contrôles. Cette diminution est associée avec la réduction de la relaxation des veines pulmonaires induite par le tréprostinil. De même, nous avons montré une diminution de l’expression du récepteur EP4 dans les voies respiratoires des patients ayant une HTP de type 3 ; elle est associée à la réduction de la bronchodilatation induite par les agonistes du récepteur EP4. La correction de cette diminution pourrait être une nouvelle perspective thérapeutique chez ces patients. Nos résultats permettent une meilleure compréhension des effets bénéfiques ou délétères, pharmacologiques et thérapeutiques des mimétiques de la PGI2 déjà utilisées en clinique dans le traitement de l’HTP. A travers la voie PGE2/EP4, nos travaux ouvrent de nouvelles perspectives physiopathologiques et potentiellement thérapeutiques. / Pulmonary hypertension (PH) is characterized by a progressive increase of pulmonary vascular resistance, an increase of mean pulmonary arterial pressure (≥25 mm Hg) and an imbalance between the production of endothelial vasoconstrictor and vasodilator mediators leading to right heart failure. Prostaglandin (PG)I2 (prostacyclin) mimetics, such as iloprost and treprostinil, are major therapeutic tools for this pathology. The efficacy of the treatments used in PH is evaluated primarily on the improvement of exercise tolerance and reduction of dyspnea. For this reason it is important to analyze not only the arterial but also the venous vasodilator effects as well as bronchodilator effects. This thesis describes the in vitro effects of PGI2, PGE2 and their mimetics on the reactivity of human pulmonary vascular (ateries and veins) and bronchial preparations derived from patients with or without PH. We also characterized different prostanoid receptors involved in these responses. Our results suggest that PGI2 mimetics, treprostinil and iloprost, used clinically, are potent vasodilators for both pulmonary arteries and veins and also potent bronchodilators. Some PGI2 mimetics (treprostinil and iloprost) have proportional vasodilatory effects on the pulmonary arteries and veins. Other PGI2 mimetics, such as beraprost, cause greater pulmonary arterial vasodilation than venous vasodilation. This may cause pulmonary edema or less beneficial effects on dyspnea correction. We showed decreased expression of IP and DP1 receptors in vascular preparations of patients with PH versus control patients. This decrease is associated with reduced relaxation response of pulmonary veins induced by treprostinil. Similarly, we demonstrated a reduction in EP4 receptor expression in bronchial preparations of patients with group 3 PH. This down regulation was associated with reduced bronchodilation induced by EP4 agonists. The correction of this down-regulation may be a new therapeutic perspective in these patients. Our results enhance our understanding of the beneficial or deleterious, pharmacological and therapeutic effects of PGI2 mimetics already used clinically in the treatment of PH. Through PGE2/EP4 pathway our work opens new physiopathological and potential therapeutic perspectives.

No description available.