Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur. / La formation réduite de l'acide mévalonique, due à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase suite à un traitement aux statines, peut entraîner une baisse des niveaux d'ubiquinone. L'ubiquinone, membre obligatoire de la chaîne de transfert d'électrons, joue un rôle important dans la bioénergie mitochondriale, et on lui accorde un rôle antioxydant. L'ubiquinone serait le seul antioxydant liposoluble synthétisé de novo. Une baisse des niveaux d'ubiquinone pourrait expliquer certains effets nocifs caractéristiques tels les myopathies. Suite à des publications indiquant que les statines pouvaient diminuer les niveaux d'ubiquinone, nous avons entrepris de comparer les effets de deux statines, la lovastatine (liposoluble) et la pravastatine (hydrosoluble) sur les niveaux d'ubiquinone sanguins et tissulaires. Nous avons comparé ces deux statines en raison de leur distribution différente dans les tissus. Pour mesurer les niveaux d'ubiquinone, nous avons mis au point une méthode de chromatographie liquide de haute résolution (HPLC) sensible, reproductible et précise. Ensuite, dans une première étude, nous avons comparé les effets de la lovastatine et de la pravastatine, chez le rat, (à des doses de 0, 20, 40 ou 80 mg/kg/jour) sur les niveaux d'ubiquinone-9 et 10 dans le sang, le myocarde, le muscle et le foie. La lovastatine et la pravastatine ont diminué les concentrations d'ubiquinone dans le myocarde, le muscle et le sang. L'effet plus prononcé de la lovastatine a été attribué à ses concentrations tissulaires plus élevées. Seul l'effet observé avec la lovastatine était relié à la dose. Puisque le rat possède une immense capacité pour compenser l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les statines, ce qui pourrait expliquer l'absence d'effet des statines sur les lipides plasmatiques dans notre première étude, nous avons reproduit cette expérience dans un modèle qui reflète mieux la réponse chez l'humain, le hamster. Il importait de vérifier si une baisse des niveaux tissulaires d'ubiquinone serait accompagnée par une baisse dans la capacité des tissus à résister à un stress oxydatif. Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle cette baisse se traduirait par une augmentation des produits de peroxydation. Nous avons choisi de mesurer le 4-hydroxynonénal (HNE), produit de peroxydation endogène le plus cytotoxique, et le 1,4-dihydroxynonène (DHN), un métabolite important, par une méthode de chromatographie en phase gazeuse et spectroscopie de masse (GCMS). Dans cette deuxième étude, nous avons comparé les effets de la lovastatine et de la pravastatine, à une dose de 20 mg/kg/jour, sur les niveaux d'ubiquinone, de HNE et de DHN, chez le hamster hypercholestérolémique. Nous avons mesuré le HNE et le DHN liés aux protéines, par une liaison thioéther, dans le myocarde pour les raisons suivantes : i) c'est un marqueur de la peroxydation lipidique; ii) le myocarde est plus sensible aux dommages oxydatifs en raison de ses défenses antioxydantes différentes des autres tissus; iii) le HNE induit des dommages aux cardiomyocytes; et iv) c'est dans cet organe que nous avons observé les baisses d'ubiquinone les plus significatives. Les faibles niveaux d'ubiquinone sont associés à plusieurs maladies coronariennes. Les résultats de cette deuxième étude ont confirmé que les deux statines diminuaient les niveaux d'ubiquinone de façon similaire. Les résultats chez le rat peuvent être attribués au comportement lipidique particulier et spécifique d'espèce. Chez le hamster, plutôt que l'augmentation anticipée des niveaux de HNE, nous avons observé une baisse qui était similaire pour les deux statines. Contrairement à notre hypothèse de départ, un traitement avec des statines n'entraînerait pas une augmentation de la peroxydation lipidique dans le myocarde. Toutefois, puisque dans nos conditions expérimentales, le myocarde n'a pas été soumis à un stress oxydatif aigu, nous ne pouvons exclure la possibilité d'une augmentation des niveaux de HNE conséquente à un stress oxydatif. Cette baisse des niveaux de HNE lié aux protéines pourrait s'expliquer de deux façons : (i) la pravastatine et la lovastatine ont une activité antioxydante qui pourrait compenser pour la baisse des niveaux d'ubiquinone et (ii) dans le myocarde, l'ubiquinone exercerait une activité pro-oxydante. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse montrent que la lovastatine et la pravastatine diminuent les niveaux d'ubiquinone dans le myocarde, le muscle squelettique et le sang. Dans le myocarde, cette baisse d'ubiquinone n'est pas associée à une augmentation du HNE ou du DHN, des produits de la peroxydation lipidique. Il n'y aurait donc aucun avantage à utiliser la lovastatine ou la pravastatine chez des patients ayant des conditions pathologiques préexistantes associées à des niveaux d'ubiquinone diminués dans le myocarde. En outre, les résultats de cette thèse évoquent la possibilité (i) d'un autre mécanisme par lequel ces deux statines exerceraient leurs effets bénéfiques, soit par une activité antioxydante et, (ii) d'une activité pro-oxydante de l'ubiquinone dans le myocarde.

Th.--Méd.--Paris, 1909-1910. / Paris, 1909-1910.

Th.--Pharm.--Montpellier 1, 1977. N°: 132.

Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished