Contexte : L’observance du traitement antidiabétique oral (TADO) est sous-optimale. Les variables associées à l’observance du TADO restent peu connues. L’objectif de cette étude était de développer un questionnaire portant sur les déterminants psychosociaux de l’observance du TADO. Méthode : Six groupes de discussion ont été réalisés pour développer la première version du questionnaire. Elle a été administrée à 13 personnes pour en vérifier la validité apparente. Une seconde version a été envoyée à 46 participants pour en évaluer les qualités psychométriques. Résultats : Au terme du développement de ce questionnaire, 9 construits sur 15 avaient un α Cronbach ou un coefficient de Spearman ≥ 0,70 ; 15 construits sur 16 avaient un coefficient de corrélation intra-classe ≥ 0,51 ; un construit sur deux avait un coefficient Kappa ≥ 0,70. Conclusion : Ces résultats ont été utiles dans la conception d’une grande enquête auprès des personnes atteintes de diabète.

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Il est reconnu que les changements au niveau des habitudes de vie ont des impacts favorables sur la santé cardiovasculaire. La dysfonction diastolique ventriculaire gauche est d’ailleurs un problème cardiaque très répandu. La réversibilité de ce trouble cardiaque suite à une intervention non-pharmacologique a peu été étudiée. Dans le cadre de cette maîtrise, il a été observé que la dysfonction diastolique est réversible suite à un programme de modification des habitudes de vie d’une durée d’un an. Les déterminants, en début d’étude, qui caractérisaient les participants ayant amélioré leur fonction diastolique en cours d’intervention étaient une tolérance au glucose détériorée, une tension artérielle systolique à l’effort plus élevée ainsi qu’une meilleure performance lors de l’épreuve maximale d’effort. Les bénéfices significatifs gagnés en cours de programme au niveau des différents indices d’adiposité, de la résistance à l’insuline ainsi que de la tolérance à l’effort n’étaient pas reliés à l’amélioration de la dysfonction diastolique. / It is known that lifestyle changes have positive impact on cardiovascular risk factors. Left ventricular diastolic dysfunction is certainly the most prevalent cardiovascular disease. Not a lot is found in the literature regarding the reversibility of this dysfunction. During this project, it was observed that diastolic dysfunction is reversible following a 1-year lifestyle modification program. Baseline characteristics of participants who improved their diastolic function were an impaired glucose tolerance, a higher systolic blood pressure at maximal effort as well as a better performance at maximal effort test. Changes in adiposity measures, insulin resistance and exercise tolerance induced by this program did not correlate with improvements in diastolic function.

Dans la recherche de traitement efficace contre les maladies neurodégénératives, des stratégies d’immunisation active et passive, visant la clairance des agrégats protéiques ont été proposées. Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont des préparations pharmaceutiques d’immunoglobulines G isolées du plasma de milliers de donneurs sains. Puisque des auto-anticorps naturels contre des protéines pathologiques ont été identifiés dans ces préparations, elles ont été proposées comme alternatives aux immunothérapies et font l’objet d’études cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzeimer (MA). Le but de mon projet de doctorat était d’évaluer l’efficacité et d’analyser les mécanismes d’action des IgIV dans des modèles animaux de la MA et de la maladie de Parkinson (MP), afin d’identifier des cibles potentielles pour le développement d’alternatives pharmacologiques dans le traitement de ces maladies. La biodisponibilité des IgIV et leur capacité à atteindre des cibles thérapeutiques au cerveau sont inconnues. Dans la première partie du projet, nous avons quantifié le passage des IgIV par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos résultats fournissent des évidences quantitatives du passage à la BHE et de la biodisponibilité cérébrale des IgIV en absence de la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique et en quantité suffisante pour interagir avec des cibles thérapeutiques. Dans un modèle tritransgénique de la MA (3xTg-AD) qui reproduit à la fois les pathologies amyloïde et tau, des injections d’IgIV semblent améliorer les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet et réduire les comportements anxieux. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale (IL-5/IL-10) et périphérique (CX3CR1+ et lymphocytes T), et réduisent le ratio Aβ42/Aβ40 soluble de 22% et la concentration d’oligomères de 56 KDa d’Aβ de plus de 60%. Ces effets des IgIV sur la cognition, l’immunité et la pathologie Aβ supportent les oligomères Aβ, les lymphocytes T effecteurs et le sentier des fractalkines comme cibles pharmacologiques potentielles. Finalement, des injections d’IgIV dans un modèle murin d’intoxication au MPTP ne parviennent pas à démontrer d’effets neurorestaurateurs des IgIV sur la voie nigrostriée et suggèrent même des effets néfastes des IgIV sur le système dopaminergique dans ce modèle de la MP. Ces données précliniques soulignent l’importance de procéder prudemment dans l’initiation d’études cliniques avec les IgIV dans la MP. / In the search of therapeutic solutions to neurodegenerative diseases, active and passive immunization strategies have been proposed for the clearance of protein aggregates. Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a pharmaceutical preparation of over 98% immunoglobulin G prepared from the plasma of thousands of healthy donors. Since natural autoantibodies against pathological proteins have been identified in IVIg, it has been proposed as an alternative to immunotherapy and clinical trials in Alzheimer’s disease (AD) patients are underway. The aim of my PhD project was to evaluate the efficacy, analyze the mechanisms of action of IVIg in animal models of AD and Parkinson’s disease (PD), and identify potential targets for the development of pharmacological alternatives. The bioavailability of IVIg and its ability to reach therapeutic targets in the brain are unknown. In the first part of the project, we quantified the passage of IVIg through the blood-brain barrier (BBB). Our results provide quantitative evidence of BBB transport and brain bioavailability of IVIg in the absence of permeabilization and in sufficient amount to interact with therapeutic targets. In a triple transgenic mouse model of AD (3xTg-AD) that reproduces amyloid and tau pathologies, IVIg injections have improved the cognitive performance and reduced anxiety-like behaviors of treated mice. Despite limited effects on tau pathology, IVIg modulated the central (IL-5/IL-10 ratio) and peripheral (CX3CR1 + and T cells), and reduced the ratio of soluble Aβ42/Aβ40 (-22%) and the concentration of 56 kDa oligomers of Aß (Aß*56) by over 60%. This effect of IVIg on cognition, immunity and Aß pathology suggests that Aβ oligomers, effector T cells and the fractalkine pathway are potential pharmacological targets of IVIg in AD. Finally, we studied the effect of an IVIg treatment in a mouse model of PD. In this model of MPTP intoxication, our results did not demonstrate neurorestorative effects of IVIg on the nigrostriatal system and even suggested adverse effects of IVIg on the dopaminergic system. These preclinical data highlighted the importance of proceeding cautiously in the initiation of clinical trials with IVIg to treat PD patients.

Les profils de comportement alimentaire ou de consommation de nutriments sont des stratégies prometteuses pour étudier le lien entre nutrition et fonctions cognitives chez les personnes âgées, car ils permettent de prendre en compte la complexité des apports alimentaires. Des profils dits « sains », définis a priori pour évaluer l’adhérence à une alimentation spécifique, ou construits a posteriori à partir des données observées, ont été associés à de meilleures fonctions cognitives. Jusqu’à présent, aucune étude n’avait estimé l’association longitudinale entre profils a posteriori et déclin cognitif. L’objectif principal de cette thèse en cotutelle entre l’Université Bordeaux Segalen et l’Université Laval était d’investiguer l’association entre des profils de nutriments a posteriori et le déclin cognitif par une analyse longitudinale dans deux cohortes de personnes âgées en France et au Canada. Parmi les participants français de l’étude Trois-Cités (3C) et ceux de l’étude longitudinale québécoise NuAge, respectivement 1388 et 1454 sujets avaient des mesures répétées de cognition et des données nutritionnelles à l’inclusion. Une méthode similaire d’analyse en composantes principales a été utilisée, permettant d’identifier trois profils de nutriments dans chaque cohorte. La qualité de l’alimentation et les caractéristiques du mode de vie et socioéconomiques associées à chaque profil de nutriments ont été décrites dans une première étude. Ensuite, des analyses longitudinales ont été menées pour estimer l’association entre la fonction cognitive, son déclin et les profils de nutriments identifiés. Dans les deux cohortes, un premier profil a été observé associé à une meilleure qualité nutritionnelle en opposition à un second profil de moins bonne qualité nutritionnelle. Dans l’étude 3C, le profil « sain » était associé à de meilleures fonctions cognitives à l’inclusion alors que le profil « occidental » était associé à de moins bonnes fonctions cognitives. Aucune association entre profils de nutriments et déclin cognitif dans le temps n’a été observée dans les deux cohortes. Le niveau de preuve concernant des profils de consommation d’aliments ou de nutriments chez l’aîné n’est pas suffisant pour le développement de politiques publiques nutritionnelles de prévention du déclin cognitif. Mots-clés : épidémiologie, vieillissement, nutrition, déclin cognitif / Dietary or nutrient patterns may be promising strategies to investigate the association between nutrition and cognitive function in older persons, because they capture the complexity of food intake. Both a priori defined, measuring adherence to specific diets, and a posteriori data driven dietary patterns have been reported to be associated with better cognitive function in older persons. To date, no study has investigated the link between a posteriori derived nutrient patterns and cognitive decline. The main objective of this thesis, co-directed between University Bordeaux Segalen and University Laval, was to assess the relationship of nutrient patterns with cognitive impairment and decline in two cohorts of older persons from France and Canada in a longitudinal analysis. Among the subjects from the Three-City (3C, France) study and Quebec Longitudinal Study NuAge (Quebec, Canada), respectively 1,388 and 1,454 had nutritional data at baseline and repeated measures of global cognitive function over 5 years. A similar principal component analysis was used in the two samples to derive nutrient patterns and allow the identification of three nutrient patterns in each study. The diet quality, lifestyle and socio-economic characteristics associated with each nutrient pattern were described in a first study. Then, longitudinal analyses were performed in both cohorts to estimate the association between nutrient patterns and cognitive function or decline. In both cohorts, we observed an opposition in diet quality between the first two nutrient patterns. In 3C, the healthy nutrient pattern was associated with better cognitive function at baseline, whereas the western nutrient pattern was associated with cognitive impairment at baseline. No association between any of the nutrient patterns and cognitive decline was reported in both cohorts. To date, the evidence concerning dietary or nutrient patterns and cognitive function in older persons does not yet allow the development of nutritional policies and programs to prevent cognitive decline. Key-words: epidemiology, aging, nutrition, cognitive decline

L'objectif de l’étude était d’évaluer, chez des sujets assurés par le Régime général d’assurance médicament (RGAM) du Québec et ayant un diagnostic de dépression, l’association entre la défavorisation matérielle et sociale, l’exposition à un traitement antidépresseur, et la qualité de ce traitement. Les informations proviennent des bases de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec. 65% des 100 455 sujets ont été exposés à antidépresseur dans l'année suivant le diagnostic. Les résidents des aires géographiques les plus défavorisées matériellement étaient légèrement plus susceptibles d’être exposés à un antidépresseur que ceux des aires les moins défavorisées et inversement pour la défavorisation sociale. La défavorisation n’était pas associée aux indicateurs de qualité du traitement (antidépresseur de 1ère intention, dose, persistance et observance). Ces résultats contribueront à déterminer si l’objectif du RGAM d’offrir un accès équitable à un traitement médicamenteux de qualité indépendamment du niveau économique est atteint dans cette population. / The objective of this study was to evaluate in subjects covered by the Quebec Régime général d’assurance médicament (RGAM) with a new episode of depression, the association between material and social deprivation and the quality of antidepressant drug treatment. The information was obtained from databases of the Régie de l'assurance maladie du Québec. Among the 100 455 subjects included, 65% had at least one claim for an antidepressant in the year following the diagnosis. The most materially deprived subjects were slightly more likely to be exposed to an antidepressant than the least deprived. This association was reversed for the social deprivation. No statistically significant association was observed between the level of deprivation and quality indicators (first-line antidepressant, dose, persistence and compliance). These results will contribute to determine if the objective of RGAM to provide equal access to drug treatment regardless of the income status is achieved in this population.

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