Made available in DSpace on 2014-06-12T23:03:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9298_1.pdf: 10896298 bytes, checksum: 57929e1373c32b8a62e0afb56b85d2af (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Este trabalho tem em vista um estudo sistemático para a determinação de um modelo QSAR-3D para uma série homóloga de pirimidinas substituídas, cujas atividades anti-inflamatórias são conhecidas. Estudos preliminares de QSAR clássica, incluindo parâmetros calculados pelo método AM1, mostraram a importância de parâmetros eletrônicos na previsão, bem sucedida, de um novo composto mais ativo. Devido à dependência dos parâmetros eletrônicos dos modelos QSAR com a geometria e função de onda utilizada, foi realizada uma investigação sistemática do nível de cálculo e do conjunto de base na etapa inicial deste trabalho. A molécula não substituída (5h) foi selecionada como modelo para os demais compostos da série e, inicialmente, cálculos de orbitais moleculares em níveis AM1, HF e DFT e MP2 foram realizados para as funções de base com e/ou sem funções difusas e de polarização através do programa G98. A análise quimiométrica e comparações com dados de cristalografia de raio-X de sistemas similares sugeriram o emprego do método DFT-BP86/6-31G** para o estudo das demais moléculas desta série. Após a determinação do método e da função de base a serem utilizados, fez-se um estudo conformacional para determinação das geometrias de equilíbrio das pirimidinas substituídas e então foi avaliado o efeito da otimização completa ou parcial da geometria destas moléculas sobre a distribuição de cargas CHelpG, utilizando-se o método quimiométrico PCA. Por último, foi o estudo da SPE desta série para as moléculas totalmente otimizadas. Nesta etapa foram utilizados os níveis de cálculo AM1 e BP86/6-31G** para se avaliar o efeito da metodologia de cálculo na estimativa da SPE a partir de uma mesma geometria de equilíbrio. Utilizou-se o programa ALINHAMOL para estabelecer a geometria sob a qual seriam realizados os cálculos da SPE com o programa G98. Em seguida, o programa CAMOL foi utilizado para gerar uma matriz de dados do PE com a qual se desenvolveram os procedimentos de QSAR-3D. Foi feita uma análise sistemática da influência das variáveis de execução deste programa (valores de corte, etc.) na qualidade dos modelos quimiométricos (PCA e PLS) obtidos posteriormente. Nossos resultados indicaram que há um grande comprometimento entre o método/função de base e a SPE, uma vez que o padrão do gráfico dos escores de PC1 versus PC2 dependerá de maneira significativa da escolha da metodologia de cálculo. Já a análise de regressão, mostrou que não há grande influência das variáveis do programa CAMOL (VCDS e VCIS) com a qualidade de previsão dos modelos obtidos

Šio darbo tikslas – pirimidino junginių – potencialių karboanhidrazių (CA) slopiklių –kūrimas. Teoriniai 4-[N-(pirimidin-4-il)]aminobenzensulfonamidų, turinčių pakaitus 2-, 5- ir 6-oje pirimidino žiedo padėtyje, sąveikos su aktyviuoju hCA centru tyrimai parodė, kad šie junginiai gali įsiterpti į aktyvųjį baltymo centrą ir su hCA turėtų sąveikauti kaip tipiški klasikiniai CA slopikliai. Tiksliniai 4-[N-(2,5,6-pakeisti pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamidai sintetinti 4,6-dichlorpirimidinuose, 5-oje padėtyje turinčiuose cian-, formil- arba nitrogrupes, chloro atomą keičiant 4-aminobenzensulfonamidu. Bendradarbiaujant su Biotechnologijos instituto mokslininkais, kurie atliko hCA slopinimo susintetintais junginiais tyrimus, tobulintos šių junginių hCA slopinimo savybės. Slopiklių struktūros modifikuotos keičiant jungtuko tarp benzensulfonamido ir pirimidino fragmentų ilgį ir įvedant naujus pakaitus pirimidino žiede, kai kuriais atvejais taip sudarant naujas heterociklines sistemas. Šiuo tikslu ištirta pirimidin-5-karbaldehidų kondensacija su indolin-2-tionais. Nustatyta, kad 4-[N-(pirimidin-4-il)amino](metil-,etil-)benzensulfonamidai, 5-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys cian-, formil- arba nitrogrupes, o 6-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys benzilamino-, chlor-, metoksi- arba oksogrupes, yra nano- – mikromolinės eilės hCA slopikliai, galintys atrankiai slopinti hCAI, II ar XIII. Jų hCA slopinimo aktyvumą lemia sulfonamido grupės sąveika su katalitiniu cinko jonu ir... [toliau žr. visą tekstą] / The aim of the work was design of pyrimidine derivatives – potent carbonic anhydrase (CA) inhibitors. Theoretical investigation of interaction of 4-[N-(pyrimidin-4-yl)]aminobenzenesulfonamides containing substituents at 2-, 5- and 6- positions of pyrimidine ring with an active site of hCAs suggested that these compounds can fit into an active site of the enzymes and should interact with them as typical hCA inhibitors. Synthesis of target compounds was carried out by substitution of chloro group at 4,6-dichloropyrimidines containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring with 4-aminobenzenesulfonamide. Regarding inhibition of hCAs with the synthesized compounds data acquired by the scientists of Institute of Biotechnology, structures of inhibitors were modified in order to improve their binding properties to hCA. It was performed by variation of a linker length between benzenesulfonamide and pyrimidine fragments and by introduction of new substituents at position 6 of the pyrimidine ring. In some cases these modifications led to the formation of new heterocyclic systems. For this purpose condensation of indoline-2-thiones with pyrimidine-5-carbaldehydes was investigated. It was determined that 4-[N-(pyrimidin-4-yl)amino](methyl-,ethyl-)benzenesulfonamides containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring and benzylamino-, chloro-, methoxy- or oxo groups at position 6 of the pyrimidine ring inhibit hCA in... [to full text]

The aim of the work was design of pyrimidine derivatives – potent carbonic anhydrase (CA) inhibitors. Theoretical investigation of interaction of 4-[N-(pyrimidin-4-yl)]aminobenzenesulfonamides containing substituents at 2-, 5- and 6- positions of pyrimidine ring with an active site of hCAs suggested that these compounds can fit into an active site of the enzymes and should interact with them as typical hCA inhibitors. Synthesis of target compounds was carried out by substitution of chloro group at 4,6-dichloropyrimidines containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring with 4-aminobenzenesulfonamide. Regarding inhibition of hCAs with the synthesized compounds data acquired by the scientists of Institute of Biotechnology, structures of inhibitors were modified in order to improve their binding properties to hCA. It was performed by variation of a linker length between benzenesulfonamide and pyrimidine fragments and by introduction of new substituents at position 6 of the pyrimidine ring. In some cases these modifications led to the formation of new heterocyclic systems. For this purpose condensation of indoline-2-thiones with pyrimidine-5-carbaldehydes was investigated. It was determined that 4-[N-(pyrimidin-4-yl)amino](methyl-,ethyl-)benzenesulfonamides containing cyano-, formyl- or nitro groups at position 5 of the pyrimidine ring and benzylamino-, chloro-, methoxy- or oxo groups at position 6 of the pyrimidine ring inhibit hCA in... [to full text] / Šio darbo tikslas – pirimidino junginių – potencialių karboanhidrazių (CA) slopiklių –kūrimas. Teoriniai 4-[N-(pirimidin-4-il)]aminobenzensulfonamidų, turinčių pakaitus 2-, 5- ir 6-oje pirimidino žiedo padėtyje, sąveikos su aktyviuoju hCA centru tyrimai parodė, kad šie junginiai gali įsiterpti į aktyvųjį baltymo centrą ir su hCA turėtų sąveikauti kaip tipiški klasikiniai CA slopikliai. Tiksliniai 4-[N-(2,5,6-pakeisti pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamidai sintetinti 4,6-dichlorpirimidinuose, 5-oje padėtyje turinčiuose cian-, formil- arba nitrogrupes, chloro atomą keičiant 4-aminobenzensulfonamidu. Bendradarbiaujant su Biotechnologijos instituto mokslininkais, kurie atliko hCA slopinimo susintetintais junginiais tyrimus, tobulintos šių junginių hCA slopinimo savybės. Slopiklių struktūros modifikuotos keičiant jungtuko tarp benzensulfonamido ir pirimidino fragmentų ilgį ir įvedant naujus pakaitus pirimidino žiede, kai kuriais atvejais taip sudarant naujas heterociklines sistemas. Šiuo tikslu ištirta pirimidin-5-karbaldehidų kondensacija su indolin-2-tionais. Nustatyta, kad 4-[N-(pirimidin-4-il)amino](metil-,etil-)benzensulfonamidai, 5-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys cian-, formil- arba nitrogrupes, o 6-oje pirimidino žiedo padėtyje turintys benzilamino-, chlor-, metoksi- arba oksogrupes, yra nano- – mikromolinės eilės hCA slopikliai, galintys atrankiai slopinti hCAI, II ar XIII. Jų hCA slopinimo aktyvumą lemia sulfonamido grupės sąveika su katalitiniu cinko jonu ir... [toliau žr. visą tekstą]

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The cyclocondensation of the 1,1,1-trifluoro-4-methoxy-4-(2-heteroaryl)-3-buten-2-ones (heteroaryl = furyl and thienyl) with urea and amidines (acetamidine, benzamidine, guanidine, 1H-pyrazole-1-carboxamidine and 2-methyl-2-thiopseudourea) for synthesis of two 4-(2-heteroaryl)-6-trifluoromethylpyrimidinones and a series of ten 4-(2-heteroaryl)-6-trifluoromethylpyrimidines is reported. The reaction of the 1,1,1-trifluoro-4-methoxy-4-(2-heteroaryl)-3-buten-2-ones with urea was carried out in the presence of boron trifluoride etherate as a catalyst, at 50°C for 20 hours. The reactions of the same substracts with amidines were carried out in the presence of a 1 M solution of sodium hydroxide at r.t.-50°C for 1 hour. Under this conditions, only aromatic pyrimidines were obtained in 48-67%. / Este trabalho relata a síntese e isolamento de duas 4-(2-heteroaril)-6-trifluormetilpirimidinonas e uma série de dez 4-(2-heteroaril)-6-trifluormetilpirimidinas (heteroaril = furil e tienil), a partir da ciclocondensação de 1,1,1-trifluor-4-metoxi-4-(2-heteroaril)-3-buten-2-onas com uréia e amidinas (acetamidina, benzamidina, guanidina, 1Hpirazolil-1-carboxamidina e 2-metil-2-tiopseudouréia). A reação de 1,1,1-trifluor-4-metoxi-4-(2-heteroaril)-3-buten-2-onas com uréia ocorreu na presença de BF3.Et2O como catalisador, à 50°C por 20 horas. As reações dos mesmos substratos com amidinas ocorreu na presença de uma solução 1 M de NaOH à t.a.-50°C por 1 hora. Nestas condições, foram obtidas somente pirimidinas aromáticas com rendimentos entre 48-67%.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005-01-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: Em 2004, o NCCLS padronizou a técnica de disco-difusão para ensaios com fluconazol. Este teste permite a análise de grande número de amostras com custo reduzido, resultado rápido e de fácil interpretação, não exigindo equipamento especial, sendo assim de grande utilidade em estudos de vigilância de resistência a fluconazol e voriconazol. Objetivos: 1) Avaliar a distribuição de espécies de Candida identificadas em diferentes materiais biológicos obtidos de pacientes hospitalizados. 2) Descrever o perfil de susceptibilidade pelo método de disco-difusão para as diferentes amostras de Candida spp. frente a fluconazol e voriconazol. 3) Avaliar a prevalência de isolados de Candida spp. resistentes a fluconazol. Material e Métodos: Foram incluídas todas as amostras de Candida spp. isoladas de diversos materiais biológicos, provenientes de dois hospitais terciários da cidade de São Paulo, entre janeiro de 1998 a dezembro de 2003. Após triagem de Candida albicans, utilizando-se meio cromogênico CHROMagar- Candida, os isolados de Candida não-albicans foram identificados por análise do perfil bioquímico pelo método comercial ID-32C, complementados por análise de microcultivo. O perfil de susceptibilidade das amostras frente a fluconazol e voriconazol foi realizado pelo método de disco-difusão, de acordo com a normatização do documento do NCCLS M44-A (2004). A determinação dos diâmetros dos halos inibitórios foi realizada utilizando de um sistema automatizado de leitura de placas para análise das imagens - BIOMIC. Resultados: Avaliou-se 4.625 isolados clínicos de Candida spp., incluindo 2.393 cepas de C. albicans (51,7%), 658 de C. tropicalis (14,2%), 503 de C. glabrata (11%), 495 de C. parapsilosis (10,8%), 292 de C. rugosa (6,3%), 195 de C. guilliermondii (4,2%), 53 de C. krusei (1,1%) e 36 de Candida spp. Na análise dos resultados qualitativos de susceptibilidade a fluconazol as amostras de C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis apresentaram diâmetro dos halos inibitórios maiores, resultado este que sugere alta susceptibilidade destas cepas a fluconazol. Para os isolados de C. glabrata, C. krusei e C. rugosa os halos obtidos apresentaram menores diâmetros, dado compatível com susceptibilidade reduzida destas espécies a fluconazol. Em relação a voriconazol, os isolados de C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata e C. tropicalis apresentaram diâmetros dos halos inibitórios maiores. Para as amostras de C. krusei e C. rugosa, os halos apresentaram menor diâmetro em relação as espécies mais susceptíveis. Na análise dos resultados quantitativos de susceptibilidade a fluconazol as taxas de SDD/R para os isolados avaliados foram de 2,0 e 5,8%, respectivamente, sendo visto maior porcentagem de SDD/R com C. glabrata, C. krusei e C. rugosa. Com exceção das amostras de C. rugosa, todas as amostras testadas com voriconazol apresentaram valores de CIM90 ≤ 0,5μg/mL. Conclusão: 1. Em nosso estudo, das 4.625 espécies de Candida testadas, C. albicans foi a espécie prevalente em todos os fluídos biológicos avaliados. 2. Entre as leveduras de Candida não-albicans, as espécies mais freqüentes foram C. tropicalis, C. glabrata e C. parapsilosis em ambos os períodos avaliados. 3. Susceptibilidade dose-dependente (SDD) e resistência a fluconazol foram pouco freqüentes, ocorrendo em apenas 2,0 e 5,8% das amostras, respectivamente. As espécies com maior porcentagem de isolados SDD/R para fluconazol foram C. glabrata, C. krusei e C. rugosa. 4. Voriconazol apresentou melhor atividade in vitro comparado a fluconazol, mesmo em cepas fluconazol-resistentes. 5. Não houve aumento de resistência a fluconazol e voriconazol nas amostras de Candida spp. testadas ao longo do período avaliado. / Introduction: The disk diffusion for fluconazole and voriconazole recently standardized by the NCCLS M44-A is suitable to test a large number of samples.. Objectives: 1) Evaluate the distribution of Candida species identified in different biological materials obtained from hospitalized patients in 2 tertiary hospitals. 2) Describe the antifungal susceptibility profile of different Candida species by the disk diffusion technique, using fluconazole and voriconazole disks. 3) Assess the prevalence of fluconazole resistant Candida spp. isolates. Methods: All clinical samples of Candida species originated from various types of biological material, between January 1998 to December 2003 in 2 tertiary hospitals in São Paulo were evaluated in this study. After initial screening for Candida albicans in chromogenic medium CHROMagar® Candida, the samples of non-albicans Candida species were identified by analysis of their biochemical profiles in the commercial system ID 32C and supplemented with microcultive. In vitro susceptibility to fluconazole and voriconazole were evaluated by according to the NCCLS M44-A disk diffusion method that was determination of inhibition diameters was read and interpreted automatically by the BIOMIC® image-analysis plate reader system. Results: A total of 4,625 yeast isolates were tested, including the following species: 2,393 C. albicans (51,7%), 658 C. tropicalis (14,2%), 503 C. glabrata (11%), 495 C. parapsilosis (10,8%), 292 C. rugosa (6,3%), 195 C. guillermondii (4,2%), 53 C. krusei (1.1%) e 36 Candida spp. The analyses of the qualitative results of susceptility profile to fluconazole, C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis showed large inhibition zones diameters, suggesting high susceptibility of these strains to this antifungal. Isolates of C. glabrata, C. rugosa and C. krusei exhibited smaller diameters, compatible with the reduced susceptibility of these species to fluconazole. Regarding voriconazole, the isolates of C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis and C. glabrata showed large inhibition zones diameters. However, C. krusei and C. rugosa isolates generated smaller inhibition zones diameters than other species more susceptible. In the analyses of the quantitative results of susceptility profile to fluconazole, a percentage of SDD/R to the isolates evaluated were 2,0% and 5,8%, respectively. The species that exhibited the highest rate of DDS/R were C. glabrata, C. krusei and C. rugosa. Regarding voriconazole, the majority of all yeast isolates tested showed CIM90 ≤ 0,5 µg/mL, except the samples of C. rugosa. Conclusion: 1. Among 4,625 yeast cultures evaluated, C. albicans was the species with the greatest frequency in all biological materials evaluated. 2. Among non-albicans Candida species, C. tropicais, C. glabrata and C. parapsilosis were most frequently in both the period assess. 3. DDS/R were low frequency, occurring in 2,0% and 5,8% of the samples, respectively. The incidence of species judged as DDS/R to fluconazole was C. glabrata, C. krusei and C. rugosa. 4. Voriconazole exhibited better activity in vitro than fluconazole, even in isolates resistant-fluconazole. 5. The resistance of fluconazole and voriconazole did not increase in the isolates of Candida spp. during the evaluated period. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

This work describes the synthesis and characterization of fourteen 4-trifluoromethyl-2-[3-(pyridyl)-1H-1,2,4-triazol-5-ylamino]pyrimidines (6, 7), from the cyclocondensation reaction of N-[3-(pyridyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]guanidines (4, 5), a 1,3-dinucleophile precursor of the type (N-C-N), with 1,1,1-trifluoro-4-alkoxy-3-alken-2-ones (1), a versatile 1,3-dieletrophile. The 1,1,1-trifluoro-4-alkoxy-3-alken-2-ones (1), of the general formula F3C-C(O)- CH=C(R)-OR1 where R1 = Me, Et and R = H, Me, Ph, 4-FPh, 4-MePh, 4-OMePh, Furyl, were obtained from trifluoroacetylation reactions of enolethers or acetals derived of acyclic ketones. The reactions of 1,1,1-trifluoro-4-alkoxy-3-alken-2-ones (1) with N-[3-(pyridyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]guanidines (4, 5) was carried in ethanol in reflux for 18 hours, leading to end products in 40-68% yield. The compounds were characterized by 1H and 13C NMR experiments, and the purity these compounds proved by elemental analysis. / Este trabalho descreve a síntese e caracterização de uma série de catorze 4-trifluormetil-2-[3-(piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ilamino]pirimidinas (6, 7), a partir de reações de ciclocondensação de N-[3-(piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]guanidinas (4, 5), precursores 1,3-dinucleofílicos do tipo (N-C-N), com 1,1,1-triflúor-4-alcóxi-3-alquen-2-onas (1), versáteis precursores 1,3-dieletrofílicos. As 1,1,1-triflúor-4-alcóxi-3-alquen-2-onas (1), de fórmula geral F3C-C(O)-CH=C(R)- OR1 onde R1 = Me, Et e R = H, Me, Ph, 4-FPh, 4-MePh, 4-OMePh, Furil, foram obtidas a partir de reações de trifluoracetilação de enoléteres ou de acetais derivados de cetonas acíclicas. As reações de 1,1,1-triflúor-4-alcóxi-3-alquen-2-onas (1) com N-[3-(piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]guanidinas (4, 5) foram realizadas em etanol sob refluxo por 18 horas, levando aos produtos finais com rendimentos de 40-68%. Os compostos sintetizados foram caracterizados por experimentos de RMN de 1H e 13C, e sua pureza comprovada por Análise Elementar.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work reports a simple and versatile new strategy for the regiosselective synthesis of N3-substituted 6-alkyl(aryl or heteroaryl)-4-trifluoromethyl-2-(methylthio)-3,4-dihydropyrimidin-4-ols, which enabled to establish the regiochemistry of the cyclocondensation reaction between trifluoromethylated enones and N-substituted 2-methylisothioureas. The N3-substituted 6-alkyl(aryl or heteroaryl)-4-trifluoromethyl-2-(methylthio)-3,4-dihydropyrimidin-4-ols were obtained from the cyclocondensation reaction of 4-alkoxy-1,1,1-trifluoromethyl-3-alken-2-ones (enones) of general formula CF3C(O)CHCR(OCH3), where R = Me, Et, Pr, C6H5, 4-MeC6H4, 4-OMeC6H4, 4-FC6H4, 4-BrC6H4 and fur-2-yl, with different N-substituted 2-methylisothiourea sulfates of general formula [R1NHC(SCH3)NH]2.H2SO4, where R1 = Me, Et, Allyl and C6H5 in basic medium. The methodology used provided the synthesis of 18 novel dihydropyrimidinols in excellent yields (85-98%) and with high regioselectivity, because only the N3-substituted compounds were obtained. The inhibitory effect of the obtained products on the activity of the enzymes acetylcholinesterase, NTPDase and 5 -nucleotidase were evaluated, showing promising results, mainly for acetylcholinesterase. For this last study was carried out molecular modeling compound that showed a higher inhibitory effect on AChE. / Este trabalho apresenta uma nova estratégia simples e versátil para a síntese regiosseletiva de 6-alquil(aril ou heteroaril)-4-trifluormetil-2-(metiltio)-3,4-diidro pirimidin-4-óis N3-substituídos, a qual possibilitou a comprovação da regioquímica da reação de ciclocondensação entre enonas trifluormetiladas e 2-metilisotioureias N-substituídas. As 6-alquil(aril ou heteroaril)-4-trifluormetil-2-metiltio-3,4-diidropirimidin-4-óis N3-substituídos foram obtidos a partir da reação de ciclocondensação das 4-alcóxi-1,1,1-trifluormetil-3-alquen-2-onas (enonas) de fórmula geral CF3C(O)CHCR(OCH3), onde R= Me, Et, Pr, C6H5, 4-MeC6H4, 4-OMeC6H4, 4-FC6H4, 4-BrC6H4 e fur-2-il, com diferentes sulfatos de 2-metilisotioureias N-substituídas, de fórmula geral [R1NHC(SCH3)NH]2.H2SO4, onde R1= Me, Et, Alil e C6H5 em meio básico. A metodologia empregada proporcionou a síntese de 18 diidropirimidinóis inéditos em excelentes rendimentos (85-98%) e com alta regiosseletividade, pois apenas os compostos N3-substituídos foram obtidos. O efeito inibitório dos produtos obtidos sobre a atividade das enzimas acetilcolinesterase (AChE), NTPDases e 5 -nucleotidase foram avaliados, demonstrando resultados promissores, principalmente para a acetilcolinesterase. Para essa última foi realizado o estudo de modelagem molecular com composto que apresentou maior efeito inibitório sobre a AChE.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes a general methodology for the synthesis of a novel series of 4-alkyl, 4-aryl, heteroaryl-2-[5-methyl-4-(2-hidroxyethyl)-3-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrazol-2-yl]-6(4)-trifluoromethylpyrimidines. The precursors β-alkoxyvinyl trihalomethyl ketones of the general formula, F3C-C(O)-C(R2)=C(R)OR1, where R= H, CH3, i-Pr, Ph, 4-OCH3Ph, 2-C4H3O, 2-C4H3S, R1= CH3, C2H5 and R2 = H, CH3, R-R2= -(CH2)3-, were obtained from trifluoroacetylation reactions of enoleters and acetals derived from alkyl, cicloalkyl, methyl Ketones and 4-substituted acetophenones, propiophenones. And the precursor amidínico synthesized from 2-acetyl-butyrolactone with aminoguanidine bicarbonate in the presence of acetate of ammonium. The compounds objective of this study was obtained from the reaction of cyclocondensation reaction of 4-alkoxy-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones with 1-amidino-4-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-one in the presence of anhydrous potassium carbonate. With yield of 35-80%. All the compounds 3H-pyzolil-pyrimidine were identified by 1H, 13C and 19F NMR spectra, IR, CG-MS and the purity of the compounds confirmed for it analyzes elemental. / Este trabalho descreve uma metodologia geral para síntese de uma série de novas 4-alquil-, 4-aril-, 4-heteroaril-2[5-metil-4-(2-hidroxietil)3-oxo-1,2-diidro-3H-pirazol-2-il]-6(4)-trifluormetilpirimidinas. Os precursores β-alcoxivinil trifluorometil cetonas de formula geral F3C-C(O)-C(R2)=C(R)OR1, onde R= H, CH3, i-Pr, Ph, 4-OCH3Ph, 2-C4H3O, 2-C4H3S, R1= CH3, C2H5 e R2 = H, CH3, R-R2= -(CH2)3- foram obtidas a partir de reações de trifluoracetilação de enoléteres e acetais derivados de alquil, cilcloalquil (heteroaril) metil cetonas, acetofenonas e propiofenonas 4-substituidas. E o precursor amidínico sintetizado a partir de 2-acetil-butirolactona reagindo com aminoguanidina bicarbonato na presença de acetato de amônio. Os compostos alvo deste estudo foram obtidos a partir da reação de ciclocondensação de 4-metoxi-4-alquil(aril)(heteroaril)-1,1,1-trifluor-3-alquen-2-onas frente a 5-metil-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-1,2-diihidro-3H-2-amidinopirazol na presença de carbonato de potássio anidro, com rendimentos que variaram de 35 80%. Todos os compostos 3H-pizolil-pirimidina foram identificados por técnicas espectroscopicas de RMN (1H, 13C, 19F), IR, e CG-MS e a pureza dos compostos confirmada por analise elementar .

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This study describes the attainment of twenty three (23) bis-heterocycles derived from the Levulinic Acid: Bis-Pyrazoles (6a-k) by the reaction of cyclecondensation between the 3-(5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-il)propanohidrazidamand a series of replaced β-alcoxiviniltrifluorometilcetonas. 1,3,4-oxadiazole 2-5-disubstituted (8-11) by reactions like [4 + 1] [OCNN+C], through the reactions of cyclecondensation between the 3-(5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)propanohidrazida with different orthoesters as well as with carbon disulfide. It was also produced hydrazides (16c-d, g-h e 17c-d, g-h) derived of synthesized pyrimidines, to be used as precursorsn in the synthesis of bis-heterocycles, derivatizated of the reaction of those with some β- Ketones alcoxiviniltrifluormetil. The bis-heterocycles were obtained by the ordinary methodology, with efficiency between 61-97%.It was also gotten other original compounds (3i-k, 5), used as precursors in this study. The structure of these synthesized compounds were confirmed by the data of RMN 1H, 13C, besides the data of mass spectrometry. / Este trabalho descreve a obtenção de 23 novos bis-heterociclos derivados do Ácido Levulínico: Bis-Pirazóis (6a-k) a partir da reação de ciclocondensação entre o 3-(5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)propanohidrazida e uma série de β-alcoxiviniltrifluorometilcetonas substituídas; 1,3,4-oxadiazóis 2-5-dissubstituídos (8-11) via reações do tipo [4 + 1] [OCNN+C], através de reações de ciclocondensação entre a 3-(5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)propanohidrazida com diferentes ortoésteres, bem como com dissulfeto de carbono. Foram produzidas ainda, hidrazidas( 16c-d, g-h e 17c-d, g-h) derivadas de pirimidinas sintetizadas, para serem utilizadas como precursores na síntese de bis-heterociclos, derivatizados da reação destas com algumas β-alcoxiviniltrifluormetil cetonas. Os bis-heterociclos foram obtidos por metodologia convencional, com rendimentos entre 61-97%. Foram obtidos ainda outros compostos inéditos (3i-k, 5) utilizados como precursores nesse trabalho. As estruturas dos compostos sintetizados foram confirmadas por dados de RMN 1H, 13C, além de dados de espectrometria de massas.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Chemoselective synthesis of ethyl 4-pirimidinecarboxylates and/or ethyl 5-pirimidineoxalates via cyclocondensation reaction of b-dimethylaminoenones [R1C(=O)C(=CNMe2)C(=O)CO2Et, where R1 = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-O2NC6H4, 2-thienyl, benzo[b]furan-2-yl and CF3] with NCN 1,3- dinucleophiles such as benzamidine hydrochloride or 1H-1-pyrazolyl-carboxamidine hydrochloride (50-86%); utilization of ethyl 4-pirimidinecarboxylates (when R1 = Ph, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4 and 2-thienyl) in the cyclization reaction with hydrazine monohydrate, leading to 7,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyridazin-8-ones (81-92%). In this work it was also studied the condensation reaction of (3,5-dimethyl-1H-1- pyrazolyl)alkylketones with N,N-dimethylformamide dimethylacetal, with the aim to obtain b-dimethylaminoenones [PhC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimethyl-1H-1-pyrazolyl), PhC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimethyl-1H-1-pyrazolylmethyl) and MeC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimethyl-1H-1-pyrazolyl)] (92-98%); and synthesis of 1,4 -biazoles via cyclocondensation reaction of b-dimethylaminoenones with different 1,2-dinucleophiles such as hydrazine monohydrate, terc-butylhydrazine hydrochloride,phenylhydrazine hydrochloride, carboxymethylhydrazine or hydroxylamine hydrochloride (50-80%). The X-ray diffraction technique was used in the elucidation of the stereochemistry of PhC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimethyl-1H-1-pyrazolylmethyl) and regiochemistry of the cyclocondensation reactions. / Síntese quimiosseletiva de 4-pirimidinocarboxilatos de etila e/ou 5-pirimidinoxalatos de etila via reação de ciclocondensação de b-dimetilaminoenonas [R1C(=O)C(=CNMe2)C(=O)CO2Et, onde R1 = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-O2NC6H4, 2-tienil, benzo[b]furan-2-il e CF3] com 1,3-dinucleófilos do tipo NCN, tais como cloridrato de benzamidina ou cloridrato de 1H-1-pirazolil-carboxamidina (50-86%); utilização de 4-pirimidinocarboxilatos de etila (quando R1 = Ph, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4 e 2-tienil) na reação de ciclização com monoidrato de hidrazina, levando a 7,8-diidropirimido[4,5-d]piridazin-8-onas (81- 92%). Neste trabalho, também foi estudada a reação de condensação de (3,5-dimetil-1H-1-pirazolil)alquilcetonas com N,N-dimetilformamida dimetilacetal, visando a obtenção de b-dimetilaminoenonas [PhC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimetil-1H-1-pirazolil), PhC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimetil-1H-1-pirazolilmetil) e MeC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimetil-1H-1-pirazolil)] (92-98%); e síntese de 1,4 -biazóis via reação de ciclocondensação de b-dimetilaminoenonas com diferentes 1,2-dinucleófilos, tais como monoidrato de hidrazina, cloridrato de terc-butilidrazina, cloridrato de fenilidrazina, carboximetilidrazina ou cloridrato de hidroxilamina (50- 80%). A técnica de difração de raios-X foi utilizada na elucidação da estereoquímica de PhC(=O)C(=CNMe2)(3,5-dimetil-1H-1-pirazolilmetil) e regioquímica das reações de ciclocondensação.