Orientador: Fernando A. S. Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-07T08:40:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_ElizandraCristianedaSilva_D.pdf: 18553862 bytes, checksum: dbef893ceb01815274e951f3c7109ca5 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Os alcalóides isolados de plantas da família Amaryllidaceae são conhecidos desde a antiguidade e vem sendo utilizados na medicina popular para o tratamento de várias enfermidades. Esses alcalóides constituem uma importante classe de produtos naturais a serem exploradas e como possuem uma grande variedade e complexidade estrutural, apresentam diferentes propriedades biológicas, dentre as quais destacamos: atividades antiviral, anticolinérgica, antineoplásica, antiintlamatória, analgésica, citotóxica, antimalarial e ativadora do sistema nervoso central. A (+)-Plicamina (10), um alcalóide membro da família Amaryllidaceae foi isolado de plantas da espécie Galanthus plicatus subsp. byzantinus por Hesse e col. em 1999. Esse alcalóide apresenta na estrutura o sistema 2-benzopirano[3,4-c]-hidroindolano, policíclico, de relativa complexidade (Figura 1). Em 2002, Ley e col. descreveram a primeira síntese total e assimétrica do alcalóide (+)-Plicamina (10), empregando como estratégia reagentes suportados em fase sólida. Este trabalho tem o objetivo de estabelecer uma nova abordagem para a síntese total e/ou formal do alcalóide (±)-Plicamina (10), explorando a potencialidade sintética de adutos de Bayllis-HilIman, como matéria-prima simples, de fácil obtenção, baixo custo e elevada versatilidade. Os resultados alcançados, que levaram à síntese estereosseletiva do fragmento isoquinolínico presente nesse alcalóide, estão resumidos no Esquema 1. O intermediário diidroisoquinoIínico N-alquilado (±)-164 foi obtido a partir do aduto de Baylis-HilIman 90, que mediante a reação de hidroboração de um éter de silício bis-alílico, forneceu o intermediário (±)-101, com boa diastereosseletividade dependendo da borana empregada. A seqüência de oxidações forneceu o ácido carboxílico (±)-107, transformado na amina (±)-126, através de um rearranjo de Curtius. A reação de N-alquilação de (±)-126 formou (±)-161, que após acilação e tratamento com t-BuLi forneceu a isoquinolinona substituída (±)-164, através de uma ciclização intramolecular promovida pela troca halogênio-metal, em 12 etapas e 6% de rendimento global, a partir do aduto 90. Tomando por base nossa proposta retrossintética, o intermediário (±)-164, tem em sua estrutura todos os grupos funcionais que poderão permitir a finalização da síntese do alcalóide (±)-Plicamina (10), em sua forma racêmica (Esquema 1). / Abstract: The alkaloids isolated from plants of the Amaryllidaceae family are well known since the ancient times and are used in folk medicine for the treatment of several diseases. Due to the great structural complexity exhibited by these alkaloids, they could show a great diversity of biological effects. Among them we can cite the following: antiviral, anticholinergic, antineoplasic, antiinflammatory, analgesic, citotoxic, anti malarial and central nervous system activating. (+)-Plicamine (10), an alkaloid belonging to this botanic family, has been isolated fram plants of the specie Galanthus plicatus subsp. byzantinus by Hesse et aI. in 1999. This compound exhibits a relatively complex 2-benzopyran[3,4-c]-hydroindolane system in its structure (Figure 1). Ley et al. have described the first asymmetric total synthesis of (+)-Plicamine (10), in 2002, employing a strategy based on the utilization of solid-phase supported reagents only. This work has as a main purpose to establish a new approach for the racemic total synthesis of the (±)-Plicamine (10), based on the exploration of the synthetic potentiality of BaylisHillman adducts, which could be considered as a simples and cheap starting material. Besides, these adducts are easy to obtain and show a highly synthetic versatility. The results obtained in the development of this work, which culminated with the stereoselective synthesis of the isoquinolinic fragment of our target, are depicted in Scheme 1. The N-alkylated dihydroisoquinolinic (±)-164, a key intermediate for the preparation of (±)-Plicamine (10), was prepared from the Baylis-Hillman adduct 90. Then, the alIylic alcohol fragment of adduct 90 was treated with silicon reagents to afford the corresponding silylated ethers, which are used as substrate for the reaction with DIBAL-H. The resulting alcohol was protected to furnish the silylated alIylic diol, which in turn was used as substrate for the hydroboration reaction to provide the intermediate (±)-101. Depending on the borane used the diastereoselectivity of this step can be very good. A sequence of oxidations gave the carboxylic acid (±)-107, which was transformed into the (±)-126, via a Curtius rearrangement. The N-alkylation reaction of (±)-126 provided (±)-161, which was acylated and treated with t-BuLi to afford the (±)-164, by an intramolecular cyclization reaction mediated by a halogen-metal exchange, in 12 steps and an overalI yield of 6%. Based on our synthetic retrosynthetic analysis, the intermediate (±)-164 bears in its structure alI the functional groups, which could permit us to accomplish the total synthesis of (±)-Plicamine, in its racemic form (Scheme 1). / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-14T14:15:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pirovani_RodrigoVezula_M.pdf: 4861337 bytes, checksum: 988b7727a8446980e41ff275bc8c0875 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A (+)-Plicamina, um alcalóide que pertence à família Amaryllidaceae, foi isolado em 1999. Este alcalóide é o primeiro produto natural de sua classe com dois átomos de nitrogênio na sua estrutura. Esta nova estrutura química conduziu a criação de uma nova subclasse do grupo das Tazetinas. Como parte de um programa de pesquisa voltada para a síntese de produtos naturais e fármacos, descrevemos a síntese de uma isoquinolina funcionalizada para ser utilizada como um intermediário na síntese total racêmica da Plicamina. Dois diferentes métodos sintéticos foram testados, e alguns intermediários avançados foram preparados em rendimentos globais moderados. Na segunda parte deste trabalho, uma nova estratégia foi descrita para a síntese de polifuncionalizadas espirocicloexadienonas. Nossa estratégia foi baseada na associação de uma reacao Heck intermolecular entre um aduto de Morita-Baylis-Hillman e iodophenol usando como catalizador um paladaciclo Nájera. Assim, os a-hidroxibenzil-b-cetoésteres foram utilizados como substratos para uma oxidação fenólica mediada por composto de iodo hipervalente, obtendo as espirocicloexadienonas em duas etapas a partir dos adutos de MBH, com rendimento global de 20-40%. O padrão estrutural espiro está presente em vários produtos naturais biologicamente ativos, especialmente na classe dos alcalóides. / Abstract: The (+)-Plicamine, an alkaloid that belongs to the Amaryllidaceae family, was isolated in 1999. This alkaloid is the first natural product in its class having two nitrogen atoms in the structure. This unusual chemical structure led to the creation of a brand new subclass in the Tazetine Group. As part of a research program directed toward the synthesis of natural products and drugs, we describe the synthesis of a functionalized isoquinoline to be used as an intermediate in a shorter total synthesis of racemic Plicamine. Two different synthetic methods have been tested, and some advanced intermediates have been prepared in moderate overall yields. In the second part of this work, a new strategy for the synthesis of polyfunctionalized spirocyclohexadienones is described. Spiro arrangement is present in several biologically active natural products, especially in the alkaloid class. Our strategy was based on the association of a intermolecular Heck reaction between a Morita-Baylis-Hillman adduct and a iodophenol using a Najera palladacycle as catalyst. The a-hydroxybenzyl-b-ketoesters were used as substrates for a phenolic oxidation mediated by a hypervalent iodine compounds. Spirocyclohexadienones compounds were afforded in two steps from the MBH' adducts in 20-40% overall yield. / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química