Le contrôle de la chiralité est un critère déterminant dans la synthèse de molécules chirales biologiquement actives. De nombreuses tétrahydroquinoléines chirales ont démontré des activités biologiques tout à fait remarquables, en particulier dans le traitement du cancer. L’un des systèmes de réduction asymétrique permettant d’accéder à ces composés d’intérêt thérapeutique combine une source d’hydrure organique et un catalyseur acide de Brønsted chiral. Ce système est basé sur une approche biomimétique des cofacteurs NADH et NADPH impliqués dans de très nombreux métabolismes redox. En suivant cette méthodologie en accord avec le développement durable, diverses molécules hétérocycliques azotées énantiopures potentiellement anticancéreuses ont été ainsi préparées. La première synthèse énantiosélective de dérivés de 4-azapodophyllotoxines avec ce procédé de réduction a été mise au point. Une méthodologie innovante, basée sur la possibilité de générer in situ la source d’hydrure a également été développée. De plus, de nouveaux organocatalyseurs dérivés de l’acide phospholanique et du ferrocènes ont également été synthétisés et évalués au sein de transformations chimiques. / The control of chirality is crucial in the synthesis of chiral active biologically molecules. Numerous chiral tetrahydroquinolines have revealed outstanding biological activities, particularly in the treatment of cancer. One of the asymmetric reduction systems to access these compounds of medicinal interest combines an organic hydride source and a chiral Brønsted acid catalyst. This system is based on a biomimetic approach of NADH and NADPH cofactors involved in many redox metabolisms. Following this methodology in agreement with the sustainable development, various enantiopure nitrogen-based heterocycles have been prepared as potential anticancer drugs. The first enantioselective synthesis of 4-azapodophyllotoxine derivatives using this reduction process has been set up. An innovative methodology, based on the possibility to generate in situ the hydride source has also been developed. Moreover, news organocatalysts derived from phospholanic acid and ferrocene have also been synthesized and evaluated within chemical transformations.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un analogue de Milnacipran, une molécule commercialisée sous le nom d'Ixel pour son activité anti-dépresseur. Il s'agit d'un cyclobutane trisubstitué portant deux centres stéréogènes contigus. L'objectif est de développer une voie de synthèse efficace et transposable à la version énantiosélective.Nous avons également travaillé sur la formulation nanométrique d'épiPodophyllotoxines, un produit naturel biologiquement active. Nous avons imaginé une architecture moléculaire permettant à la molécule de s'auto-assembler en micelle, ainsi elle peut être transportée de manière efficace au tumeur cancéreux. Les études in vitro et in vivo ont apporté des résultats prometteurs vis-à-vis du potentiel thérapeutique de notre nano-objet. Enfin nous avons étudié au cours de cette thèse deux méthodologies: la réactivité des époxydes en milieu alcalin fort et les dérivés d'organobismuth pour les réactions d'oxydation. Ces derniers ont été exploités afin d'oxyder des hydroxylamines en nitrone dans des conditions douces, permettant de réaliser le tandem oxydation/cycloaddition 1,3 dipolaire in situ avec des alcynes tendus. / My PhD thesis mainly involves the enantioselective synthesis of the Milnacipran's analog, a trisubstituted cyclobutane bearing two contiguous stereogenic centers. We have devised a conventional approach which consists of an intramolecular SN2 cyclization. After an acidic treatment, the key intermediate lactone was isolated with an ee > 99%, which was converted to the Milnacarre with no erosion of the ee value. We have also interested in the nanometric formulation of Podophyllotoxine derivatives. The natural product was designed to bear a hydrophilic and hydrophobic side chain. Its micellar solution was evaluated in vitro, in vivo and the obtained resuls were shown to be promising.We have also studied two methodologies: the reactivity of glycidyl ether toward alkyllithium reagents and oxydation of hydroxylamines to nitrone using triphenylbismuth carbonate. We observed in the former case an original rearrangement of the substrate to a vicinal diol, while in the latter case we have developped a mild condition to perform an tandem oxydation/1,3-dipolar cycloaddition in situ with a strained alkyne.

Ce manuscrit présente le développement de réactions de cyclisation de diènes ou d'énynes 1,6 catalysées par des complexes de métaux de transition en milieu organoaqueux et leur application à la synthèse de lignanes. L'utilisation d'une monophosphine trisulfonée (TPPTS) a permis l'étude de deux réactions illustrant le principe d'économie d'atomes. La réaction de métallo-ène a été réalisée en présence de Ni(cod)2/TPPTS pour conduire efficacement à des diènes cycliques. Des réactions d'hydroxy- et de méthoxycyclisation ont été réalisées avec deux systèmes catalytiques complémentaires: PdCl2/TPPTS et PtCl2/TPPTS. Des études mécanistiques basées sur des expériences de deutération ont été conduites. Un nouveau système catalytique a été mis au point: l'utilisation du platine en association avec une monophosphine atropoisomère (Ph-BINEPINE) et des sels d'argent a permis le développement d'une version énantiosélective des réactions d'hydroxy- et de méthoxycyclisation. Les excès énantiomériques obtenus peuvent atteindre 85%. En outre, la réaction d'hydroxycyclisation en présence de palladium a été utilisée avec succès pour conduire au squelette aryltétraline, précurseur de la podophyllotoxine.