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Étude de l'interaction entre FMRP et le cytosquelette lors de l'activation plaquettaire / Study of the interaction between FMRP and the cytoskeleton upon platelet activationMeunier, Alexandre J. January 2012 (has links)
Résumé: Le syndrome du X fragile, première cause monogénique de déficience intellectuelle héréditaire, découle de l'expansion du nombre de répétitions CGG dans le gène FMR1 qui, accompagnée de sa méthylation, conduit à l'absence de la protéine correspondante : FMRP ou « Fragile X Mental Retardation Protein ». La fonction de cette protéine reste encore incertaine; FMRP est une protéine liant l'ARN qui serait impliqué au niveau de la synthèse protéique, mais d'autres fonctions ont également été proposées. La découverte de nouvelles observations dans un système biologique simplifié nous permettrait de mieux comprendre la contribution réelle de ces rôles. En fait, nous avons confirmé dans les plaquettes sanguines à l'état quiescent, qui sont caractérisées par un faible niveau de traduction, la présence de FMRP sous forme soluble, contrairement à la majorité des autres cellules et tissus étudiés. Puisque l'activation des plaquettes, étape incontournable de l'hémostase primaire, déclenche de nombreux processus intracellulaires telles une réorganisation du cytosquelette et une augmentation de la synthèse protéique, nous avons étudié le comportement de FMRP subséquemment à l'activation plaquettaire. Des plaquettes humaines ont été activées par l'utilisation de différents agonistes et soumises à des protocoles de fractionnement afin de déterminer la localisation subcellidaire de FMRP. Lors de l'activation plaquettaire, nous avons observé une redistribution de FMRP, de la fraction soluble à celle contenant le cytosquelette, proportionnelle au pourcentage d'agrégation des plaquettes. Cette interaction de FMRP avec certains constituants de cette fraction a également été évaluée en présence de plusieurs agents chimiques influençant différents processus cellulaires. Nous avons mis en évidence que l'utilisation de substances exerçant une influence sur la polymérisation du réseau d'actine modifie le comportement de FMRP, suggérant que cette protéine puisse interagir avec un constituant des microfilaments. Dans la mesure où certaines équipes de recherche ont rapporté que les polyribosomes plaquettaires sont une partie intégrante du cytosquelette, et d'autres que les polyribosomes avaient la possibilité de lier spécifiquement le réseau d'actine, nous avons envisagé la présence dans les plaquettes d'une interaction entre FMRP et l'appareil traductionnel en interaction avec les microfilaments. Concrètement, nous avons mis en évidence par une approche classique d'isolation des polyribosomes, la présence de FMRP dans ces fractions, et ce, uniquement postactivation. La redistribution de FMRP, bien que compatible avec d'autres modèles cellulaires, lui suggère une nouvelle fonction au sein de la réorganisation du cytosquelette et du déclenchement de la synthèse protéique survenant lors de l'activation plaquettaire. Puisque ces phénomènes peuvent facilement être modulés dans les plaquettes sanguines, ces cellules humaines ont le potentiel de devenir un modèle plus que promoteur pour l'étude de FMRP et ainsi, du syndrome du X fragile.||Abstract: Fragile X syndrome, the most common form of inherited intellectual disability, results from the expansion of CGG repeats in the FMR1 gene which, together with its methylation, leads to the absence of the corresponding protein: FMRP or Fragile X Mental Retardation Protein. The function of this protein remains uncertain; FMRP, a protein showing sequence motifs characteristic of RNA-binding proteins, seems to participate in several cellular processes related to protein synthesis. Uncovering novel observations in a simpler human biological system, will allow us to better understand the real contribution of those suggested functions. In fact, we confirm in resting blood platelets, characterized by a limited translational activity, the presence of FMRP in a soluble form, unlike most other cells and tissues studied so far. Since platelet activation, a critical step in primary hemostasis, triggers many intracellular processes including cytoskeleton's reorganization and an increase in protein synthesis, we therefore investigated the behaviour of FMRP upon platelet activation. Human platelets were activated by means of different agonists and subjected to cell fractionation protocols in order to determine the subcellular localization of FMRP. Following activation, we observed a shift of FMRP from the soluble to the cytoskeleton fraction, which was proportional to the percentage of platelet aggregation. Moreover, this interaction of FMRP with certain components of this fraction was also assessed in the presence of various chemical agents that influence different cellular processes. We showed that agents affecting actin network polymerization modified FMRP's behavior, suggesting that FMRP might interact with components of the microfilaments. Some research groups have reported that platelet polyribosomes are an integral part of the cytoskeleton, and others that polyribosomes are able to specifically bind the actin network. We thus investigated the presence of an interaction of FMRP in platelets with the microfilament's bound translational apparatus. In fact, we have demonstrated by a classical approach of polyribosome isolation, the presence of FMRP in these fractions exclusively following activation. The resultant redistribution of FMRP, although consistent with other cellular models, suggests a new function for this protein in connection with the platelet cytoskeletal reorganization and the initiation of protein synthesis occurring during platelet activation. Since these processes can easily be modulated in blood platelets, these human cells have the potential to be a very promising model for studying FMRP and thus the fragile X syndrome.
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Translational control of mRNAs transcribed from HIV-1 provirus and HIV-1 based lentiviral vectorsYilmaz, Alper 19 September 2007 (has links)
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