Pompe disease is a rare autosomal recessive condition caused by a deficiency in lysosomal alpha glucosidase. It is a progressive and often fatal muscular disease with wide variation in clinical presentation. Two broad clinical categories of Pompe disease have been identified; infantile- and late- onset. In the past decade, enzyme replacement therapy has shown promising results in treating the underlying pathology, resulting in improved clinical outcome. Clinical trials indicating that initiation of treatment at an earlier disease stage leads to a higher chance of preventing permanent damage have led to the proposition of introducing newborn screening for Pompe disease. All forms of Pompe disease are caused by the same pathology, and thus newborn screening has the potential to identify those affected with the more severe infantile-onset form as well as those with late-onset disease who may not present with symptoms until late in life. / The aim of this study was to investigate attitudes towards newborn screening for Pompe disease among affected adults, their family members and parents of ‘healthy’ children. Affected adults were recruited through support groups in Australia, the United Kingdom and United States; family members of affected adults were recruited from Australia; and parents of ‘healthy’ children were recruited through maternal child health clinics in Victoria, Australia. Participants completed questionnaires exploring their experiences of Pompe disease and/or newborn screening and their attitudes towards newborn screening for Pompe disease. / Support for newborn screening for Pompe disease was high among adults with Pompe disease (85.4%), parents of ‘healthy’ children (93.9%) and all three family members of affected adults who participated in this study. However, when offered a theoretical screening test that would only identify infantile-onset Pompe disease, 42.1% of adults with Pompe disease and 53.1% of parents of ‘healthy’ children preferred this screen, indicating that these stakeholders have some concerns regarding detection of late-onset disease in infancy. Factors influencing attitudes were investigated and support for newborn screening in affected adults was highly correlated with age of onset of disease; a preference to have been diagnosed in infancy; a belief that an earlier diagnosis would have made symptoms easier to cope with; and a stronger confidence in the efficacy of enzyme replacement therapy. / Potential benefits of diagnosis of late-onset disease in infancy were identified as being able to avoid the diagnosis odyssey, access enzyme replacement therapy at the optimal time, and allow individuals to make appropriate life choices. Participants identified increased anxiety in parents and the potential for over-protectiveness, in addition to possible discrimination, as harms of newborn screening for Pompe disease. / Families in which an infant is identified with the potential for late-onset Pompe disease will need assistance to adapt to and manage this diagnosis, so that anxiety is minimised and unnecessary limitations are not placed on the child. Whilst potential medical and psychosocial benefits can result from newborn screening, it is important to carefully consider the potential for harm and the resources required to appropriately manage these so that ultimately benefit outweighs harm.

Thesis Erasmus University Rotterdam. / Auteursnaam op omslag: Léon Winkel. With bibliogr., with a summary in Dutch.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Thesis Erasmus University Rotterdam. / Auteursnaam op de omslag: J. Kamphoven. Ook verschenen in gedrukte versie. With bibliogr., with a summary in Dutch.

Le projet présenté ici consiste en la conception et l’étude de faisabilité d’une microturbopompe de type Rankine destinée à être opérée à haute température. Une étude préliminaire est d’abord effectuée pour déterminer la configuration globale ainsi que les matériaux possibles pour l’isolation thermique du dispositif. Il en découle la nécessité d’utiliser des matériaux isolants pour le rotor et la structure statique. Les matériaux retenus sont le quartz et le Pyrex et la surface de la structure statique doit être réduite tout en s’assurant de la solidité du dispositif. Le domaine d’application retenu est la récupération de la chaleur de gaz d’échappements automobiles pour la génération d’énergie électrique. Dans cette application, l’utilisation de panneaux de microturbines pourrait permettre d’économiser jusqu’à 2.7% du carburant consommé. Après que la configuration globale soit définie, les composants rotodynamiques sont conçus en utilisant les modèles physiques les plus actuels. La conception finale comporte la pompe centripète, la turbine à un étage, deux paliers axiaux, un palier radial anisotropique comportant quatre réservoirs ainsi que trois joints d’étanchéité (un joint d’étanchéité spiral à viscosité et deux joints d’étanchéité annulaires) permettant de découpler les écoulements des différents composants. Par la suite, une séquence de procédés est définie ainsi que le concept détaillé incluant les aménagements permettant l’instrumentation et l’opération dans un banc d’essai de la microturbopompe de démonstration. La conception des dix-huit photomasques de fabrication découle de cet exercice. Finalement, des tests de microfabrication sont effectués pour évaluer la faisabilité des principales étapes définies dans la séquence de procédés de fabrication. Les étapes de photolithographie, de gravure du silicium, de collage anodique et par fusion sont démontrées tandis que les défis inhérents à la gravure du Pyrex et du quartz sont explorés. Une approche pour compléter la fabrication d’un dispositif de démonstration est proposée à la fin de ces travaux. Cette étude définit pour la première fois la configuration détaillée d’une microturbopompe à vapeur opérant à haute température, confirmant la faisabilité de ce concept. Les jalons sont posés pour la fabrication d’un prototype de démonstration et la validation des modèles présentés ici.

L’arséniure de gallium épitaxié à basse température (GaAs-BT) présente des propriétés d’intérêt pour l’opto-électronique. Ses propriétés sont liées à la présence de défauts ponctuels à l’origine des temps de vie compatibles avec son utilisation en tant que couche active dans des photo-commutateurs. Pour mieux connaître l’origine physique du temps de vie afin de l’optimiser, ce travail de thèse a consisté à mener une étude du matériau en combinant des analyses macroscopiques avec une caractérisation microscopique. Il comporte cinq chapitres, le premier présente un état des connaissances sur le GaAs-BT, le second décrit les techniques utilisées lors de de cette étude. Le troisième chapitre s’intéresse à la composition chimique de la couche de GaAs-BT et à sa caractérisation structurale par diffractométrie des rayons X. Il révèle la croissance de composés quaternaires dilués en P et en In et suggère la présence d’antisites d’éléments V. La présence de phosphore pose la question de la nature chimique de ces antisites. Le chapitre suivant vise à identifier les défauts ponctuels incorporés dans le matériau grâce à une étude STM à basse température. La majorité des défauts se distingue des antisites observés dans la littérature par un état de charge négatif et un aspect changeant au passage de la pointe, une analyse des conditions d’imagerie en fonction de la température confrontée à des calculs ab-initio indique la formation préférentielle d’antisites d’arsenic par rapport à celle d’antisites de phosphore. Le dernier chapitre est consacré à la caractérisation du matériau après recuit. Il démontre que les antisites ne précipitent pas pour une température de croissance de 325°C. / Low temperature grown gallium arsenide (LTG-GaAs) has shown interesting properties for optoelectronics. These properties are related to point defects within the material wich permits carrier lifetimes compatible with its use as an active layers in photoswitches. In order to improve the current knowledge on the physical origin of carrier lifetime to optimise it, this thesis work consisted in leading a thorough study of the material by combining macroscopic analysis with microscopic characterization. It consists of five chapters, the first one presents a state of the art on LTG-GaAs while the second describes the different techniques used during this study. The third chapter focuses on the chemical composition of the LTG-layer and on its structural characterization through X-ray diffraction. It reveals the growth of diluted quaternary compound containing P and In and suggests the presence of element V antisites. Thus, the presence of phosphorus require to determin the chemical nature of these antisites. The next chapter aims to identify the incorporated point defects within the material through low temperature STM study. The majority of defects differs from observed antisites in the litterature with a negative charge state and a changing appearance while scanning, analysis of imaging conditions versus the temperature confronted with ab-initio calculation shows the preferential formation of arsenic antisites compared to the formation of phosphorus antisites. The last chapter is dedicated to characterizing the material after annealing. It demonstrates that antisites do not cluster for a growth temperature of 325°C.

Thesis Erasmus University Rotterdam. / ook verschenen in gedrukte versie. With bibliogr., with a summary in Dutch.

Thesis Erasmus University Rotterdam. / ook verschenen in gedrukte versie. With bibliogr., with a summary in Dutch.

Le développement tumoral requiert des « caractéristiques » moléculaires bien identifiées. En ce qui concerne le cancer de la prostate, il est bien connu qu’il se caractérise par une grande hétérogénéité avec en particulier un nombre important de cellules en quiescence ce qui se traduit notamment par une prolifération certes aberrante mais très lente associé à une résistance à l’apoptose induite par des chimiothérapies. En conséquence, une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires à l’origine du phénomène de résistance à l’apoptose et de la dérégulation de la prolifération est nécessaire. Dans ce contexte, nous avons mis en évidence le rôle déterminant des protéines ORAI1 et ORAI3 dans un remodelage de l’homéostasie calcique qui participe à l’émergence d’un phénotype cancéreux plus agressif. Nous avons découvert le mécanisme à l’origine de la formation d’un canal constitué des protéines ORAI1 et ORAI3 permis par : (1) la surexpression de la protéine ORAI3 et (2) des perturbations du microenvironnement tumoral au cours de la progression tumorale. En parallèle nous avons étudié les mécanismes d’action d’une nouvelle pro-drogue très prometteuse en cours d’évaluation clinique, le G-202® (Genspera, USA), et qui permet de cibler l’hétérogénéité tumorale. Nous avons mis en évidence un mécanisme de résistance au G-202® utilisé seul in vitro et in vivo sur des modèles murins (Brevet en cours de dépôt) et deuxièmement d’élaborer un nouveau type de thérapies combinées et ciblées augmentant considérablement l’efficacité de nombreux traitements chimiothérapeutiques actuels sur des cellules résistantes. / Tumor development requires clearly identified molecular "hallmarks". With regard to prostate cancer, it is well known that it is characterized by a heterogeneous phenotype with a large number of quiescent cells which results in a very slow but aberrant proliferation associated with a resistance to apoptosis induced by chemotherapy. Accordingly, a better understanding of the molecular mechanisms underlying resistance to the phenomenon of apoptosis and deregulation of proliferation is needed. In this context, we have highlighted the key role of ORAI1 and ORAI3 proteins in remodeling of calcium homeostasis involved in the emergence of a more aggressive cancer phenotype. We have discovered the mechanism behind the formation of a channel forming by ORAI1 and ORAI3 proteins permit by : (1) the overexpression of ORAI3 protein and (2) perturbation of the tumor microenvironment during tumor progression. In parallel we studied the mechanisms of action of a very promising new pro-drug undergoing clinical trial, the G-202® (Genspera, USA), which allows the targeting of tumor heterogeneity. We have identified a mechanism of resistance to G-202® alone in vitro and in vivo mouse models (patent pending) and secondly we have developed a new type of combined and target therapies increasing the efficiency of many current chemotherapeutic treatments.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.