Viele biologische Prozesse im Verhalten von ganzen Organismen, aber auch in den Prozessen und der biochemischen Zusammensetzung von Zellen zeigen einen zirkadianen Rhythmus, also einen Rhythmus mit einer Periode von etwa 24 Stunden. Diese 24-Stunden-Rhythmen sind in der Genexpression auf allen Ebenen zu finden: von der Tran- skriptionsinitiation bis zur Proteindegradation. Auf Transkriptebene, zirkadiane mRNA-Produktion und mRNA-Abundanz ist umfassend gemessen. Auf der anderen Seite, zirkadiane posttranskriptionelle Regulation ist weit weniger verstanden. In dieser Arbeit untersuche ich, wie bisher ungemessene, posttranskriptionelle Prozesse die rhythmischen Eigenschaften der Genexpression beeinflussen. Dazu beschreibe ich die Lebensstadien eines Bio-Moleküls mit einem Modell-Motiv, einer einfachen Differentialgleichung mit zeitabhängigen, rhythmischen Raten. Als erstes diskutiere ich die Einschränkungen von Phase und Amplitude zirkadianer Transkripte, die nur von konstanter PTR beeinflusst werden. Bei vielen gemessenen Transkripten sind diese Einschränkungen verletzt. In diesen Fällen muss es eine rhythmische PTR geben. Ich untersuche, welche rhythmische PTR diese Fälle erklären können und führe einen statistischen Test ein, der auf unbeobachtete, rhythmische PTR testet. Durch die Analyse zweier Datensätze von Mausleber und -niere finde ich, dass 18% aller zirkadianen Gene in Niere und 34% in Leber rhythmisch posttranskriptionell reguliert sind. Im zweiten Teil analysiere ich weitere Aspekte von PTR in einem Hypothesen-getriebenen Ansatz. Ich zeige, dass Spleißen mit einem Rhythmus von 24 Stunden 12 Stunden-Rhythmen in der Abundanz von mRNA erzeugen kann. Als nächstes schlage ich ein Modell vor, das rhythmische Degradation von Mitgliedern der zirkadianen Uhr beschreibt. Schließlich erweitere ich das Modell-Grundmotiv zu einer partiellen Differentialgleichung (PDG), die das “Altern” von Molekülen beschreibt. / In almost all organisms on Earth, many behavioral, physiological, and biochemical activities oscillate with a circadian rhythm, a rhythm with a period of about 24 hours. In gene expression, the 24-hour-rhythm can be found on all stages: from transcription initiation to protein degradation. On the transcript level, circadian mRNA production and mRNA abundance are comprehensively charted through numerous genome-wide high throughput studies. Circadian post-transcriptional regulation, however, is less well understood. In this thesis, I will investigate how unobserved post-transcriptional processes influence rhythmic properties of gene expression. To this end, I quantify the life-stages of biomolecules using one modeling motif, a simple ordinary differential equation describing production and degradation with time-dependent rhythmic rates. This basic modeling motif is systematically varied to examine and discuss various influences of post-transcriptional regulation (PTR) on circadian mRNA expression. I first discuss the restrictions of rhythmic phase and amplitude of circadian transcripts influenced by non-rhythmic PTR. For many genes these restrictions are violated and we have to assume the existence of a rhythmic PTR. I discuss which rhythmic PTR can explain these findings and further introduce a statistical test to quantify the extent of unobserved rhythmic PTR. Analyzing two data sets on mouse liver and kidney, I find that 18% of circadian genes in kidney and 34% in liver are under rhythmic post-transcriptional control. In a second part, I analyze more specific aspects of PTR in a hypothesis-driven approach. Firstly, I find that splicing with a rhythm of 24 hours is able to generate 12-hour rhythms in abundance of mature mRNA. Secondly, I propose and analyze a model to investigate rhythmic degradation of core clock genes. And finally, I extend the core modeling motif to a partial differential equation (PDE) model that accounts for the “aging” process of molecules.

Wir fanden konservierte molekulare Signaturen der Regulation durch Δ7-DA und Ascarosid bei Dauer- und infektiösen Larven. Danach wurde die hohe Konservierung durch unsere Analyse in Dauer- und Postdauer-Stadium zwischen den zwei nah verwandten freilebenden Arten C. elegans und C. briggsae identifiziert. Das heißt, dass die relative Veränderung auf mRNA- oder Protein- Ebene zwischen zwei Arten stark korreliert ist. Aber die relative Veränderung innerhalb derselben Art zeigt keine hochgradige Korrelation zwischen mRNA- und Protein-Ebene. Unsere Ergebnisse zeigen in C. elegans Dauerlarven die signifikante Reduzierung der RNA-Mengen in 20 Stoffwechselwegen. Im Gegensatz dazu speicherten Dauerlarven reichlich RNA-Mengen in GO Termen wie Ribosome und Aminoacyl-tRNA biosynthesis. Auf Protein-Ebene sind die Stoffwechselwege von Proteinsynthese und Proteinverarbeitung im endoplasmatischen Retikulum in Dauerlarven herunterreguliert und GO Terme wie Lysosome sind hochreguliert. Durch die Zeitreihenanalyse der Proteom-Remodellierung der molekularen Signaturen beim Austritt aus dem Dauer-Stadium fand wir, dass GO Terme wie metal ion binding signifikant herunterreguliert sind und der Proteinabbau hochreguliert ist. Unsere Ergebnisse vom pSILAC Experiment deuten an, dass die Proteine für Energieerzeugung und Chaperone/Proteinfaltung beim Daueraustritt schnell verbraucht sind und wieder hergestellt werden. Zum Schluss haben wir als Erste den popomR-Assay in C. elegans etabliert und ein Screening der vermeintlichen Proteinbindestellen auf poly-A-RNA durchgeführt, um in der Zukunft die konservierten Mechanismen der post-transkriptionellen Regulation durch RBPs im Dauer-Stadium zu analysieren. / We found the conservation of molecular signatures by regulating with Δ7-DA and Ascarosid in dauer larvae and infective larvae. Then by our comparative analysis, the high degree of conservation between two closely related free-living species C. elegans and C. briggsae was identified in dauer and post-dauer stages. This means that the relative changes are strongly correlated on the mRNA or the protein level between two species. But the relative changes in the same species don’t show any strong correlation between the mRNA and the protein levels. Our results showed a significantly reduced amount of RNA in 20 metabolic pathways in C. elegans dauer larvae. In contrast, dauer larvae stored a large amount of RNA in GO terms such as ribosome and aminoacyl-tRNA biosynthesis. On the protein level, the metabolic pathways of protein synthesis and protein processing in endoplasmic reticulum were downregulated in dauer larvae and the term of lysosome was up-regulated. Due to time course analysis for proteome remodeling of molecular signatures during exit process from dauer stage, we found that GO terms such as metal ion binding were significantly downregulated during dauer exit and at the same time the protein degradation was up-regulated. Our results of pSILAC experiment suggest that the proteins for energy generation and chaperone/protein folding are quickly spent and rebuilded during dauer exit. Finally, we were the first to establish the popomR assay in C. elegans and performed a screening of the putative protein binding sites on poly-A RNA to analyze the conserved mechanisms of post-transcriptional regulation by RBPs in dauer larvae in the future.