Le facteur vasculaire de la croissance endothélial A (VEGF-A) joue un rôle essentiel dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques incluant les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons développé une approche intégrée et de génomique fonctionnelle sur le rôle du VEGF-A de manière à mieux rendre compte de la diversité des processus dans lesquels il est impliqué en ajoutant dans le panel des investigations des phénotypes autour des hormones thyroïdiennes, acteurs essentiels de la physiopathologie humaine. L’objectif final de cette thèse était d’identifier des polymorphismes impliqués dans la variation plasmatique du VEGF-A et des produits de son expression protéique et génique utiles en médecine personnalisée. Pour ce faire des études sur des phénotypes intermédiaires comme les molécules d’adhésion et d’inflammation, le syndrome métabolique et les lipides communs aux pathologies précédemment citées ont été réalisées dans la cohorte STANISLAS, constituée de sujets sains, ainsi que dans d’autres populations de réplication de l’équipe. Des études dans une population pathologique, visant à explorer les liens avec les hormones thyroïdiennes et les thyroïdites ont été réalisées avec une population Tunisienne, ‘cas- témoins’, les patients étant traités pendant 6 mois pour une maladie de Graves ou de Hashimoto. .Nos résultats principaux sont au final les suivants : 1. Association de l'isoforme VEGF-A145 avec les ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-α. 2. Association entre les taux plasmatiques de VEGF-A et ceux d’ICAM-1 et de sélectine E. 3. Interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de sélectine E, de TNF-α, d'ICAM-1 et d'IL-6. 4. Association significative entre le rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L. 5. Association significative entre le rs10738760 et le risque de syndrome métabolique. 6. Association entre rs6921438 et HDL et LDL. 7. Interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation d'apolipoprotéine E. 8. Corrélation positive entre taux plasmatiques de VEGF-A et de FT4 chez les sujets contrôles. 9. Association négative entre FT4 plasmatique et VEGF-A145 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 10. Niveaux de VEGF-A165 plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Graves par rapport aux sujets contrôles. 11. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto par rapport à ceux traités pour une maladie de Graves. 12. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez tous les patients en hypothyroïdie après 6 mois de traitement par rapport à ceux en euthyroïdie. 13. Niveaux de VEGF-A189 plus faibles chez tous les patients avec thyroïdite en comparaison avec les sujets contrôles. 14. Association entre les niveaux de VEGF-A145 et le statut thyroïdien uniquement chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto. 15. Association entre la positivité des anti-TPO et les taux de VEGF-A165 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 16. Association entre l’allèle A du rs10738760 et un sur-risque de maladie de Graves 17. Association du rs692148 (allèle A) avec un sur-risque de maladie de Graves. 18. Association de l’allèle T du rs4416770 avec un risque accru d’hyperthyroïdie indépendamment du diagnostic initial et du traitement des patients. 19. Association de l’allèle A du rs10738760 avec des taux circulants de FT3 dans la population totale des patients avec thyroïdite et contrôles. Cette thèse montre à travers ces nombreux résultats de médecine stratifiée l’implication centrale de la génomique du VEGF-A dans la régulation de processus physiologiques et pathologiques. La mise en évidence de son rôle dans la régulation des hormones thyroïdiennes pourrait qualifier le VEGF comme un nouveau dénominateur commun des maladies cardiovasculaires, inflammatoires et [...] / The vascular endothelial growth factor (VEGF-A) plays a key role in a large variety of physiological and pathological processes, including cardiovascular and inflammatory diseases and cancer. Consequently, during this thesis, we have developed a functional genomics and integrative approach of the VEGF-A roles in order to better describe the diversity of the processes in which it is implicated by adding in the investigation panel phenotypes the thyroid hormones, which are essential in the human physiopathology. The final objective of this work was to identify the VEGF-A plasma variability linked polymorphisms and the VEGF-A expression products useful for personalized medicine. Therefore, studies on common among diseases intermediate phenotypes such as adhesion, and inflammation molecules, metabolic syndrome and lipids have been conducted on the STANISLAS cohort (healthy volunteers), as well as on other replication-directed populations of the team. Studies in a pathological population aiming to investigate links with thyroid hormones and thyroiditis have been conduced in a Tunisian “case-control” population with cases treated for thyroiditis during 6 months. Here are our main results: 1. Association between VEGF-A145 and ICAM-1, L-selectin and TNF-α mRNA levels. 2. Association between plasma levels of VEGF-A and ICAM-1 and E-selectin. 3. Epistasis interactions between VEGF-A variants for E-selectin, TNF-α, ICAM-1 and IL-6 plasma levels. 4. Association between rs4416670 and L-selectin mRNA levels. 5. Association between the rs10738760 and the risk for metabolic syndrome. 6. Association between rs6921438 and HDL and LDL plasma levels. 7. Interaction between rs4416670 and hypertension for plasma variation of apolipoprotein E. 8. Positive correlation between plasma levels of VEGF-A and FT4 in Tunisian controls. 9. Negative association between plasma FT4 levels and VEGF-A145 levels in the entire Tunisian population (patients and controls). 10. Increase of VEGF-A165 levels in Grave’s patients in comparison with controls. 11. Increase of VEGF-A165b levels in Hashimoto patients in comparison with Graves patients. 12. Increase of VEGF-A165b levels in hypothyroid patients in comparison with hyperthyroid patients after 6 months of treatment. 13. Decrease of VEGF-A189 levels in all after 6 months of treatment thyroiditis patients in comparison with controls. 14. Association between VEGF-A145 and thyroid status, only in Hashimoto patients. 15. Association between anti-TPO antibodies positivity and VEGF-A165 in the entire Tunisian population (patients and controls). 16. Association between the A allele of rs10738760 and an increased risk of Graves’ disease. 17. Association of the A allele of rs692148 with an increased risk for Grave’s disease. 18. Association of the T allele of rs4416770 with a higher risk of hyperthyroidism regardless of the initial diagnosis and treatment of patients. 19. Association of A allele of rs10738760 with higher FT3 plasma levels in the entire Tunisian population (patients and controls). This thesis shows, through an important number of results of stratified medicine, the central implication of VEGF-A genomics in the regulation of physiological and pathological processes. The identification of its role in the regulation of thyroid hormones could highlight the role of VEGF-A as a new common denominator of cardiovascular, inflammatory and oncological diseases that has to be clinically validated

Les processus physiologiques déterminant la productivité forestière and l’allocation du carbone (C) entre les différents organes de l’arbre restent mal connus. La croissance forestière a longtemps été considérée comme limitée par le C, à travers un lien causal entre photosynthèse et croissance (contrôle de la croissance par la source de C). Ce paradigme C-centré est à l’origine des règles gouvernant l’allocation du C dans la plupart des modèles à base de processus (MBP). Cependant, le contrôle de la croissance forestière par la source de C a été remis en cause par un certain nombre d’études mettant en lumière que l’activité des méristèmes est plus sensible aux stress environnementaux (stress hydrique, température basse) que ne l’est l’assimilation du C (contrôle de la croissance par l’activité du puits). De plus, l’effet de la gestion, qui influe fortement sur le fonctionnement de la forêt and sa croissance, n’est pas pris en compte dans la plupart des MBP utilisés pour projeter le futur puits de C terrestre. Notre objectif principal dans cette thèse est d’améliorer notre connaissance des contraintes qui affectent - ou affecteront- la productivité ligneuse des forêts européennes, depuis l’époque actuelle jusqu’à la fin du 21ème siècle. Nous avons abordé cet objectif à travers l’amélioration du modèle CASTANEA, sur la base d’une analyse détaillée des déterminants de la productivité ligneuse annuelle des forêts françaises sur les 30 dernières années. Les espèces étudiées sont Fagus sylvatica, Quercus ilex, Quercus petraea, Quercus robur et Picea abies. Nos résultats suggèrent que la croissance annuelle des espèces étudiées est soumise à un contrôle complexe, impliquant des limitations par la source de C et par l’activité du puits. La variabilité inter-site de la fraction de C allouée à la croissance est principalement expliquée par un déclin lié à l’âge. La croissance annuelle à l’échelle de l’arbre est bien prédite par la taille des individus. Nous avons montré que l’asymétrie de la croissance, i.e., l’avantage des gros arbres dans la compétition pour les ressources, augmente avec la productivité, aux échelles inter-site et inter-annuelle. Sur la base de ces résultats, nous avons développé un nouveau schéma d’allocation du C dans le modèle CASTANEA. Le nouveau modèle a été capable de reproduire de manière satisfaisante la variabilité inter-annuelle et inter-site dans la croissance ligneuse aérienne le long de gradients environnementaux à l’échelle nationale. Le modèle a également été validé en utilisant une méta-analyse de mesure de réserves carbonées et des estimations satellitaires d’indices foliaires. Nos résultats indiquent que la représentation du contrôle de la croissance par l’activité du puits n’affecte pas les prédictions qualitatives de l’évolution de la productivité forestière européenne précédemment obtenues par les MBP C-centrés. Cependant, les MBP C-centrés sous-estiment certainement l’hétérogénéité spatiale des effets du changement climatique.Nous avons enfin utilisé notre nouvelle connaissance des déterminants de la croissance ligneuse annuelle à l’échelle de l’arbre (i.e., les règles empiriques de la compétition) pour calibrer un module simulant la croissance individuelle dans CASTANEA. Le modèle couplé a été utilisé pour évaluer l’effet potentiel de la gestion sur le fonctionnement des forêts et la croissance ligneuse à l’échelle de la France. Nous avons identifié les zones où la gestion pourrait être intensifiée pour réduire l’impact du changement climatique sur la productivité forestière nationale. Environ un quart des forêts françaises en hêtre et chênes tempérés sont en zone de forte vulnérabilité, zone dans laquelle la gestion pourrait donc être utilisée à profit pour limiter l’impact du changement climatique sur la récolte de bois. / The processes that underlie forest productivity and C allocation dynamics in trees are still poorly understood. Forest growth has for long been thought to be C limited, through a hypothesized causal link between C supply and growth (source control). This C-centric paradigm underlies most of the C allocation rules formalized in process-based models (PBMs). However, the source limitation of growth has been questioned by several authors, arguing that meristem activities are more sensitive than C assimilation to environmental stresses (e.g., water deficit and low temperatures). Moreover, the effect of management, which strongly affects forest functioning and wood growth, is not accounted for in most of the PBMs used to project the future terrestrial C sink. Our main objective in this thesis was to move forward into our understanding of the constraints that affect - or will affect - the wood productivity in European forests, from present to the end of the 21 st century. We addressed this objective through the improvement of the representation of the forest productivity and C allocation in the CASTANEA PBM, building on a detailed analysis of the key drivers of annual wood productivity in French forests over the last 30 years (the species studied are Fagus sylvatica, Quercus ilex, Quercus petraea, Quercus robur and Picea abies). Our results supported the premise that the annual wood growth of the studied species is under a complex control including both source and sink limitations. The inter-site variability in the fraction of C allocatedto stand wood growth was predominantly driven by an age-related decline. At the tree level, we showed that annual wood growth was well predicted by the individual size. The size-asymmetry of growth, i.e., the advantage of big trees in the competition for resources, increased consistently with the whole stand productivity at both inter-site and inter-annual scales. On the basis of our findings, we developed a new C allocation scheme in the CASTANEA PBM, which integrate a combined source-sink limitation of wood growth. The new calibrated model captured both the inter-annual and inter-site changes in stand wood growth that was observed across national environmental gradients. The model was also successfully evaluated against a meta-analysis of carbohydrate reserve pools in trees and satellite-derived leaf area index estimates. Our results indicated that the representation of the environmental control of sink activity does not affect the qualitative predictions of the future of the European forest productivity previously obtained from source-driven PBMs. However, the current, source-driven generation of PBMs probably underestimates the spatial heterogeneity of the effects of climate change on forest growth that arise from sink limitations.Further, we successfully used our findings regarding the dependences of annual wood growth at tree level (i.e., empirical rules of tree growth competition) to calibrate a module for the simulation of the individual growth of trees in the CASTANEA model. The coupled model was used to assess the potential effects of management on forest functioning and wood growth across France. We identified the areas where management efforts may be concentrated in order to mitigate near-future drought impact on national forest productivity. Around a quarter of the French temperate oak and beech forests are currently in zones of high vulnerability, where management could thus mitigate the influence of climate change on forest yield.