Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Mon sujet de thèse repose sur une observation initiale réalisée sur le panel de 60 lignées cellulaires tumorales humaines du National Cancer Institute (NCI) et concerne des polymorphismes de gènes impliqués dans la réponse aux agents anticancéreux, les gènes ERCC2 et ERCC5 ( à l'origine des protéines XPD et XPG) qui interviennent dans la réparation de l'ADN par le mécanisme du Nucléotide Excicion Repair (NER). Nous avons identifié une association entres ces polymorphismes et la cytotoxicité in vitro d'agents anticancéreux, en particulier celle des taxanes. A partir de ce travail initial, nos recherches se sont établies dans deux directions : (1) une approche clinique visant à chercher un lien significatif entre ces deux polymorphismes et la sensibilité aux taxanes chez des patients traités par chimiothérapie; (2) une approche biochimique visant à comprendre les mécanismes moléculaires expliquant l'association entre ces deux polymorphismes et la sensibilité cellulaire aux taxanes. Ce travail a permis de montrer que le niveau d'expression de ERCC2 modifié par le polymorphisme du codon 751, ainsi que la variation protéique entrainée par le polymorphisme du codon 1104 de ERCC5, étaient impliqués dans la régulation du cycle cellulaire par modification de l'activité CDK1. La réponse au paclitaxel se trouve ainsi modifiée du fait de ce mécanisme. A défaut d'être définitifs, nos résultats de l'étude clinique sont encourageants et montrent une tendance à une probabilité de réponse plus élevée chez les patientes de génotype ERCC2 homozygote variant et chez les patientes de génotype ERCC5 homozygote sauvage ou hétéroygote lorsque la chimiothérapie contient un taxane, le docetaxel.

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Ce travail de thèse s’articule en deux parties. Dans une première partie (aspects descriptifs, cohortes SU.VI.MAX et NutriNet-Santé), nous avons mis en évidence différents facteurs influençant le statut en vitamine D, parmi lesquels certains sont modifiables et pourraient ainsi faire l’objet de recommandations de santé publique (exposition solaire modérée, activité physique, maintenance d’un poids normal). Sur la base de ces déterminants, nous avons développé le score VDIP permettant d’identifier de manière simple en pratique clinique des adultes à risque d’insuffisance en vitamine D. Enfin, l’étude des connaissances liées à la vitamine D dans un large groupe d’adultes issus de la population générale a mis en évidence une certaine confusion par rapport aux sources de vitamine D et à ses effets santé établis ou non.Dans une seconde partie (aspects étiologiques, étude cas-témoin nichée dans la cohorte SU.VI.MAX), nous avons mis en évidence qu’un statut plus élevé en vitamine D (parmi des concentrations plasmatiques en 25(OH)D faibles à modérées telles qu’observées dans cette étude) pourrait être associé à une diminution de risque de cancer du sein, de cancer de la prostate et de cancers liés au tabac. Ces associations seraient toutefois modifiées par différents facteurs individuels comme le statut pondéral ou la consommation d’alcool (cancer du sein en particulier). L’étude des différents polymorphismes génétiques a permis de confirmer les résultats observés avec le statut en vitamine D.Dans un contexte où la vitamine D suscite une attention grandissante, les résultats de cette thèse contribuent à mieux connaître les facteurs influençant le statut en vitamine D, à fournir un aperçu détaillé des connaissances/croyances concernant la vitamine D en population générale et fournissent de nouveaux éléments pour une meilleure compréhension du rôle de la vitamine D dans l’étiologie des cancers. Ces travaux pourraient ainsi participer, à terme, à l’optimisation des recommandations de santé publique pour l’amélioration du statut en vitamine D de la population et pour la prévention primaire des cancers. / Two main parts structured this PhD thesis. In the first part (descriptive work, SU.VI.MAX and NutriNet-Santé cohorts), we identified factors that influenced vitamin D status, some of which being modifiable (e.g. moderate sun exposure, physical activity, normal weight) and as such constitute interesting targets for public health policies. Using these determinants, we developed the VDIP score in order to simply identify adults at risk of vitamin d insufficiency. Finally, the study dealing with vitamin D-related knowledge showed that the primary sources of vitamin D-related information were the physicians and the media and that some confusion existed regarding the sources and the proven/unproven health effects of vitamin D.In a second part (etiological work, nested case-control study, SU.VI.MAX cohort), we showed that a higher vitamin D status (within the low-to-moderate range of plasma 25(OH)D concentrations observed in this study) may be associated with a decreased risk of breast, prostate and tobacco-related cancers. These associations were modified by individual factors such as weight status and alcohol intake (in particular breast cancer). The studied genetic polymorphisms confirmed the associations observed with vitamin D status.In a context where vitamin D arouses considerable interest, these results may contribute to a better understanding of the factors that influence vitamin D status, to a better insight of what people know and believe regarding vitamin D and to a better understanding of the role of vitamin D in the etiology of cancer. These PhD findings could eventually contribute to the optimization of public health nutritional recommendations for the improvement of vitamin D status in the population and for cancer primary prevention.

Le facteur vasculaire de la croissance endothélial A (VEGF-A) joue un rôle essentiel dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques incluant les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons développé une approche intégrée et de génomique fonctionnelle sur le rôle du VEGF-A de manière à mieux rendre compte de la diversité des processus dans lesquels il est impliqué en ajoutant dans le panel des investigations des phénotypes autour des hormones thyroïdiennes, acteurs essentiels de la physiopathologie humaine. L’objectif final de cette thèse était d’identifier des polymorphismes impliqués dans la variation plasmatique du VEGF-A et des produits de son expression protéique et génique utiles en médecine personnalisée. Pour ce faire des études sur des phénotypes intermédiaires comme les molécules d’adhésion et d’inflammation, le syndrome métabolique et les lipides communs aux pathologies précédemment citées ont été réalisées dans la cohorte STANISLAS, constituée de sujets sains, ainsi que dans d’autres populations de réplication de l’équipe. Des études dans une population pathologique, visant à explorer les liens avec les hormones thyroïdiennes et les thyroïdites ont été réalisées avec une population Tunisienne, ‘cas- témoins’, les patients étant traités pendant 6 mois pour une maladie de Graves ou de Hashimoto. .Nos résultats principaux sont au final les suivants : 1. Association de l'isoforme VEGF-A145 avec les ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-α. 2. Association entre les taux plasmatiques de VEGF-A et ceux d’ICAM-1 et de sélectine E. 3. Interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de sélectine E, de TNF-α, d'ICAM-1 et d'IL-6. 4. Association significative entre le rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L. 5. Association significative entre le rs10738760 et le risque de syndrome métabolique. 6. Association entre rs6921438 et HDL et LDL. 7. Interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation d'apolipoprotéine E. 8. Corrélation positive entre taux plasmatiques de VEGF-A et de FT4 chez les sujets contrôles. 9. Association négative entre FT4 plasmatique et VEGF-A145 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 10. Niveaux de VEGF-A165 plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Graves par rapport aux sujets contrôles. 11. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto par rapport à ceux traités pour une maladie de Graves. 12. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez tous les patients en hypothyroïdie après 6 mois de traitement par rapport à ceux en euthyroïdie. 13. Niveaux de VEGF-A189 plus faibles chez tous les patients avec thyroïdite en comparaison avec les sujets contrôles. 14. Association entre les niveaux de VEGF-A145 et le statut thyroïdien uniquement chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto. 15. Association entre la positivité des anti-TPO et les taux de VEGF-A165 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 16. Association entre l’allèle A du rs10738760 et un sur-risque de maladie de Graves 17. Association du rs692148 (allèle A) avec un sur-risque de maladie de Graves. 18. Association de l’allèle T du rs4416770 avec un risque accru d’hyperthyroïdie indépendamment du diagnostic initial et du traitement des patients. 19. Association de l’allèle A du rs10738760 avec des taux circulants de FT3 dans la population totale des patients avec thyroïdite et contrôles. Cette thèse montre à travers ces nombreux résultats de médecine stratifiée l’implication centrale de la génomique du VEGF-A dans la régulation de processus physiologiques et pathologiques. La mise en évidence de son rôle dans la régulation des hormones thyroïdiennes pourrait qualifier le VEGF comme un nouveau dénominateur commun des maladies cardiovasculaires, inflammatoires et [...] / The vascular endothelial growth factor (VEGF-A) plays a key role in a large variety of physiological and pathological processes, including cardiovascular and inflammatory diseases and cancer. Consequently, during this thesis, we have developed a functional genomics and integrative approach of the VEGF-A roles in order to better describe the diversity of the processes in which it is implicated by adding in the investigation panel phenotypes the thyroid hormones, which are essential in the human physiopathology. The final objective of this work was to identify the VEGF-A plasma variability linked polymorphisms and the VEGF-A expression products useful for personalized medicine. Therefore, studies on common among diseases intermediate phenotypes such as adhesion, and inflammation molecules, metabolic syndrome and lipids have been conducted on the STANISLAS cohort (healthy volunteers), as well as on other replication-directed populations of the team. Studies in a pathological population aiming to investigate links with thyroid hormones and thyroiditis have been conduced in a Tunisian “case-control” population with cases treated for thyroiditis during 6 months. Here are our main results: 1. Association between VEGF-A145 and ICAM-1, L-selectin and TNF-α mRNA levels. 2. Association between plasma levels of VEGF-A and ICAM-1 and E-selectin. 3. Epistasis interactions between VEGF-A variants for E-selectin, TNF-α, ICAM-1 and IL-6 plasma levels. 4. Association between rs4416670 and L-selectin mRNA levels. 5. Association between the rs10738760 and the risk for metabolic syndrome. 6. Association between rs6921438 and HDL and LDL plasma levels. 7. Interaction between rs4416670 and hypertension for plasma variation of apolipoprotein E. 8. Positive correlation between plasma levels of VEGF-A and FT4 in Tunisian controls. 9. Negative association between plasma FT4 levels and VEGF-A145 levels in the entire Tunisian population (patients and controls). 10. Increase of VEGF-A165 levels in Grave’s patients in comparison with controls. 11. Increase of VEGF-A165b levels in Hashimoto patients in comparison with Graves patients. 12. Increase of VEGF-A165b levels in hypothyroid patients in comparison with hyperthyroid patients after 6 months of treatment. 13. Decrease of VEGF-A189 levels in all after 6 months of treatment thyroiditis patients in comparison with controls. 14. Association between VEGF-A145 and thyroid status, only in Hashimoto patients. 15. Association between anti-TPO antibodies positivity and VEGF-A165 in the entire Tunisian population (patients and controls). 16. Association between the A allele of rs10738760 and an increased risk of Graves’ disease. 17. Association of the A allele of rs692148 with an increased risk for Grave’s disease. 18. Association of the T allele of rs4416770 with a higher risk of hyperthyroidism regardless of the initial diagnosis and treatment of patients. 19. Association of A allele of rs10738760 with higher FT3 plasma levels in the entire Tunisian population (patients and controls). This thesis shows, through an important number of results of stratified medicine, the central implication of VEGF-A genomics in the regulation of physiological and pathological processes. The identification of its role in the regulation of thyroid hormones could highlight the role of VEGF-A as a new common denominator of cardiovascular, inflammatory and oncological diseases that has to be clinically validated

La relative immunité des femmes vis-à-vis du risque cardiovasculaire a longtemps été attribuée aux hormones sexuelles. Néanmoins, le rôle protecteur des estrogènes dans le développement de l’athérosclérose et de ses complications a été récemment remis en cause chez les femmes ménopausées. A partir de la cohorte française des Trois Cités incluant environ 10.000 sujets de plus de 65 ans, j’ai évalué l’association entre les estrogènes endogènes et le risque de maladies cardiovasculaires chez des femmes n’utilisant pas de traitement hormonal. J’ai montré pour la première fois que des taux élevés d’estradiol plasmatique étaient associés à une augmentation du risque artériel ischémique à 4 ans, indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, notamment l’obésité ou le diabète. Dans une deuxième partie, j’ai étudié le rôle modulateur des polymorphismes génétiques des récepteurs des estrogènes α (ESR1) et β (ESR2). J’ai montré que le risque cardiovasculaire augmentait avec les taux élevés d’estradiol chez les femmes porteuses du génotype rs9340799-AA mais pas chez celles avec le génotype rs9340799-AG/GG. Des analyses complémentaires m’ont également permis de suggérer que l’effet des estrogènes était lié en partie à une hypercoagulabilité et un état inflammatoire. Dans une dernière étape, j’ai évalué le rôle prédicteur à long terme des estrogènes endogènes. J’ai confirmé la relation indépendante entre les taux élevés d’estrogènes et la survenue d’un évènement cardiovasculaire après 10 ans de suivi. Globalement, ces résultats suggèrent un effet délétère des estrogènes dans le développement des maladies artérielles ischémiques chez les femmes ménopausées après 65 ans . Si ces résultats étaient confirmés, une meilleure stratification du risque artériel pourrait être proposée chez les femmes ménopausées avec des implications potentielles dans la prévention des maladies cardiovasculaires. / The low incidence of coronary heart disease among women has often been attributed to sex hormones. However, adverse effects of estrogens on arterial disease have been recently reported in older postmenopausal women. In the French Three-City prospective cohort study of subjects over 65 years of age, I investigated the association of endogenous estradiol with cardiovascular risk among postmenopausal women who did not use any hormone therapy. In a first part, I showed that high levels of plasma estradiol were related to the 4-year incidence of ischemic arterial disease (IAD), independently of traditional cardiovascular risk factors such as obesity or diabetes. Then, I reported that the relation between estrogens and IAD risk could be modulated by estrogen receptor-α (ESR1) polymorphisms. Indeed, endogenous estrogens were positively associated with IAD risk in women carrying the ESR1 rs9340799-AA genotype but not in those carrying the ESR1 rs9340799-AG/GG genotype. Further analyses revealed that both hypercoagulability and inflammatory state might act as mediators. Finally, I assessed the long-term predictor role of endogenous estrogens in arterial disease. I showed a positive and independent association of estrogens levels with the 10-year incidence of cardiovascular disease. Overall, high plasma levels of endogenous estradiol emerge as a new significant predictor of cardiovascular disease in older postmenopausal women. If confirmed, these findings could have the potential to improve the stratification of IAD risk in postmenopausal women.

La caractérisation zootechnique, phénotypique et moléculaire des populations de poules locales des hauts plateaux et des forêts a été menée pour une meilleure connaissance de la variabilité génétique disponible et de leurs potentialités, afin de développer des stratégies d'amélioration et de conservation. Il ressort en milieu paysan que les poules locales représentent 69,4% des espèces élevées sous la responsabilité des femmes (57%). Leur élevage est motivé par leur adaptation au milieu (56%), la qualité des produits locaux (27%) et les traditions culturelles (15%). Les sujets du Sud et de l'Est étudiés sur le terrain ont des poids comparables (1400g chez les mâles et 1160g chez les femelles), mais inférieurs à ceux des animaux du Centre (1665g chez les mâles et 1259g chez les femelles). La ponte annuelle déclarée est en moyenne de 54 œufs au Sud, 51 au Centre et 49 à l'Est et le taux d'éclosion est supérieur à 80%. La diversité phénotypique montre la faible fréquence (1 à 10%) de plusieurs mutations (tarse emplumé, huppe, cou nu, barbe et favoris, frisé, nanisme) alors que la fréquence est plus élevée pour le plumage de couleur noire étendue (locus E) et argenté (locus S). En milieu contrôlé en station, les mâles labels normaux (FR) sont 48,75%, 49,55% et 41,98% plus lourds à 16 semaines d'âge que respectivement ceux du Centre, du Sud et du Nord-Ouest/Ouest (NO/OU). L'indice de consommation entre 12 et 16 semaines d'âge est de 3,16 pour le FR et varie de 3,92 à 4,16 chez les écotypes locaux. Les femelles FR (1550g) et les labels naines FR1 (1260g) sont plus lourdes que la femelle locale (NO/OU) la plus lourde (889g). Les indices de consommation sont de 4,62 (témoins FR et FR1), de 4,94 (Centre), de 4,31 (NO/OU) et de 4,35 (Sud). L'abattage des mâles à 16 semaines montre un taux de gras extrêmement faible chez le label comme chez les écotypes locaux. Le test sensoriel sur les morceaux cuisinés ne montre pas de différence entre label et écotypes locaux pour la tendreté, la jutosité et la flaveur. La mortalité en station a été élevée chez les jeunes mais elle est inférieure à 8% de 18 à 52 semaines d'âges. Chez les femelles adultes, la FR (2604 g) a un poids corporel supérieur à celui de la FR1 (2083 g) tandis que les femelles du NO/OU (1481g), du Centre (1362g) et du Sud (1404g) sont plus légères dans leur ensemble. La masse d'œufs entre 32 et 36 semaines d'âge montre un avantage de la FR1 (875g) et de l'écotype du Sud (803g) par rapport aux autres types génétiques avec toutefois des valeurs comparables entre celles du NO/OU (687g) et de la FR (671g), celle du Centre (722g) étant intermédiaire. Tous ces génotypes montrent de faibles valeurs de consommation résiduelle (-4,70g (Sud), 17,32g (Centre), -50,26g (FR), 11,12g (FR1)) par rapport aux besoins d'entretien et de production. L'emploi de 22 marqueurs microsatellites chez 4 populations locales et 3 lignées commerciales a produit un total de 156 allèles pour une moyenne de 7,09 allèles par locus ; les populations locales présentent une bien plus grande richesse allélique que les commerciales. Chez les populations locales, l'hétérozygotie attendue (He) et observée (Ho) varient respectivement de 0,617 à 0,634 et de 0,628 à 0,664. La population du NO/OU semble plus homogène que celles du Centre et du Sud, qui semblent génétiquement plus proches des lignées commerciales. Un programme d'amélioration génétique d'un troupeau pépinière de poules locales est proposé, en combinaison avec un protocole de croisement à court terme avec le poulet label.