Les patients atteints de syndromes d’hypoventilation centrale ont une hypoventilation associée à une sensibilité au CO2 réduite ou abolie, au moins pendant le sommeil. A ce jour, il n’existe pas de traitement pharmacologique (Gozal, 1998, Cielo & Marcus, 2014). Ce constat nous a conduit à étudier les mécanismes de modulation de la commande centrale respiratoire (CCR) de base ou lors d’une hypercapnie par 3 molécules distinctes (i.e. l’étonogestrel, l’érythropoïétine, la leptine) dontl’implication dans la réponse ventilatoire à l’hypercapnie préalablement démontrée ou suggérée a éveillé un intérêt thérapeutique.Dans ce contexte, l’objectif de ces travaux de thèse a constitué d’une part à caractériser l’influence de ces molécules sur la ventilation de base et sur la réponse ventilatoire à l’hypercapnie,d’autre part à déterminer en parallèle leurs mécanismes d’action. Pour aborder cette problématique,nous avons mené nos expérimentations sur des souris sauvages recevant de l’étonogestrel et des souris génétiquement modifiées sous-exprimant l’érythropoïétine (Epo-TAgh) et déficientes en leptine(ob/ob). Afin appréhender les mécanismes centraux mis en jeu par l’ETO en normocapnie, nous avons couplé l’analyse de la CCR lors d’applications pharmacologiques à de l’histologie fonctionnelle sur des préparations ex vivo de bulbe rachidien-moelle épinière isolé de souris nouveau-née. En revanche pour étudier les mécanismes d’actions de l’Epo et la leptine en normocapnie et lors d’une hypercapnie,nous avons couplé une analyse des variables ventilatoires enregistrées par pléthysmographie à de l’histologie fonctionnelle sur des souris ob/ob et Epo-TAgh. Pour ces dernières, une analyse de la CCR sur des préparations ex vivo de bulbe rachidien-moelle épinière isolé de souris nouveau-né Epo-TAgha également été réalisée. Nos données obtenues chez l’animal sauvage sont permis de mettre en évidence un effet dose dépendant de l’ETO sur la fR de base en normocapnie. L’effet global du progestatif semble résulter de la sommation d’un effet facilitateur bulbaire dépendant d’interactions avec des récepteurs GABAA etNMDA et de l’activation des systèmes sérotoninergiques. L’ensemble de nos expériences réalisées sur les souris génétiquement modifiées Epo-TAgh et ob/ob ont permis de conclure que l’Epo ou la leptine n’était pas nécessaire à l’obtention d’une réponse ventilatoire à l’hypercapnie mais qu’un déficit en Epo ou en leptine induisait une modification du patron ventilatoire et du réseau neuronal activé par l’hypercapnie au niveau bulbaire pour l’Epo et également supra-bulbaire et diencéphalique pour la leptine. Nous posons ainsi l’hypothèse que ces modifications soient reliées à une plasticité neuronale importante induite par la déficience en Epo et en leptine. Les données obtenues ouvrent des perspectives quant au fait de déterminer si les mécanismes enclenchés par les progestatifs de la famille des gonanes visant à moduler la CCR pourraient être utilisés comme une alternative thérapeutique pertinente pour le traitement des troubles respiratoires rencontrés chez des patients souffrants de syndrome d’hypoventilation centrale. Enfin, la plasticité du réseau neuronal respiratoire induite par la déficience en Epo et en leptine pourrait aider à comprendre plus encore les mécanismes de la chémoréception centrale au CO2/H+ et mettre en avant des cibles thérapeutiques potentielles jusque-là insoupçonnées pour le traitement des CHS. / Non communiqué

Chez les vertébrés, la progestérone (P4) est un progestatif endogène agissant via les récepteurs nucléaires et membranaires de la progestérone pour médier des processus clés du développement et de la reproduction. De nombreuses molécules sont conçues pour mimer l’action de la P4. Ces progestatifs synthétiques et la P4 sont très utilisés en tant que substances pharmaceutiques et certains sont retrouvées dans l’environnement aquatique, posant un risque pour les organismes. Cependant, les informations sont insuffisantes pour évaluer les dangers et les risques de ces substances pour l’environnement. Dans ce travail de thèse, les mécanismes d’action et les effets biologiques des progestatifs sur le poisson zèbre ont été étudiés grâce à une combinaison d’outils in vitro et in vivo de type gène-rapporteur basés sur le mécanisme d’action des perturbateurs endocriniens. Nous avons caractérisé le profil toxicologique complexe de 26 progestatifs vis-à-vis de différents récepteurs nucléaires stéroïdiens humain et poisson zèbre et vis-à-vis de l’expression tissu-spécifique de gènes de la stéroïdogenèse (cyp19a1b dans le cerveau et cyp11c1 dans les interrénales). Nos résultats montrent que certains progestatifs peuvent perturber différentes voies de signalisation chez les larves en développement au niveau moléculaire, cellulaire et tissulaire ainsi qu’au niveau physiologique. Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse permettent une meilleure caractérisation des dangers des progestatifs sur différentes cibles endocriniennes. / Among vertebrates, progesterone (P4) is an endogenous progestin acting through the nuclear and molecular progesterone receptor to mediate key processes of development and reproduction. Many molecules are designed to mimic the action of P4. These synthetic progestins and P4 are widely used as pharmaceuticals and some of them are found in this aquatic environment, thus posing risks to aquatic species. However, information is lacking to evaluate the dangers and risks of these substances for the environment. This thesis studied the mechanisms of action and the effects of progestins on zebrafish, using a combination of reporter-gene in vitro and in vivo tools based on the mechanism of action of endocrine disruptors. We characterized the toxicological profile of 26 progestins towards different human and zebrafish nuclear steroid receptors and towards the tissue-specific expression of steroidogenic genes (cyp19a1b in the brain and cyp11c1 in the interrenal cells). Our results show that some progestins can disrupt different signaling pathways in developing larvae at the molecular level, cellular and tissular level, and physiological level. Overall, the results of this thesis allow for a better characterization of the dangers of progestins on several endocrine targets.