Les patients atteints de syndromes d’hypoventilation centrale ont une hypoventilation associée à une sensibilité au CO2 réduite ou abolie, au moins pendant le sommeil. A ce jour, il n’existe pas de traitement pharmacologique (Gozal, 1998, Cielo & Marcus, 2014). Ce constat nous a conduit à étudier les mécanismes de modulation de la commande centrale respiratoire (CCR) de base ou lors d’une hypercapnie par 3 molécules distinctes (i.e. l’étonogestrel, l’érythropoïétine, la leptine) dontl’implication dans la réponse ventilatoire à l’hypercapnie préalablement démontrée ou suggérée a éveillé un intérêt thérapeutique.Dans ce contexte, l’objectif de ces travaux de thèse a constitué d’une part à caractériser l’influence de ces molécules sur la ventilation de base et sur la réponse ventilatoire à l’hypercapnie,d’autre part à déterminer en parallèle leurs mécanismes d’action. Pour aborder cette problématique,nous avons mené nos expérimentations sur des souris sauvages recevant de l’étonogestrel et des souris génétiquement modifiées sous-exprimant l’érythropoïétine (Epo-TAgh) et déficientes en leptine(ob/ob). Afin appréhender les mécanismes centraux mis en jeu par l’ETO en normocapnie, nous avons couplé l’analyse de la CCR lors d’applications pharmacologiques à de l’histologie fonctionnelle sur des préparations ex vivo de bulbe rachidien-moelle épinière isolé de souris nouveau-née. En revanche pour étudier les mécanismes d’actions de l’Epo et la leptine en normocapnie et lors d’une hypercapnie,nous avons couplé une analyse des variables ventilatoires enregistrées par pléthysmographie à de l’histologie fonctionnelle sur des souris ob/ob et Epo-TAgh. Pour ces dernières, une analyse de la CCR sur des préparations ex vivo de bulbe rachidien-moelle épinière isolé de souris nouveau-né Epo-TAgha également été réalisée. Nos données obtenues chez l’animal sauvage sont permis de mettre en évidence un effet dose dépendant de l’ETO sur la fR de base en normocapnie. L’effet global du progestatif semble résulter de la sommation d’un effet facilitateur bulbaire dépendant d’interactions avec des récepteurs GABAA etNMDA et de l’activation des systèmes sérotoninergiques. L’ensemble de nos expériences réalisées sur les souris génétiquement modifiées Epo-TAgh et ob/ob ont permis de conclure que l’Epo ou la leptine n’était pas nécessaire à l’obtention d’une réponse ventilatoire à l’hypercapnie mais qu’un déficit en Epo ou en leptine induisait une modification du patron ventilatoire et du réseau neuronal activé par l’hypercapnie au niveau bulbaire pour l’Epo et également supra-bulbaire et diencéphalique pour la leptine. Nous posons ainsi l’hypothèse que ces modifications soient reliées à une plasticité neuronale importante induite par la déficience en Epo et en leptine. Les données obtenues ouvrent des perspectives quant au fait de déterminer si les mécanismes enclenchés par les progestatifs de la famille des gonanes visant à moduler la CCR pourraient être utilisés comme une alternative thérapeutique pertinente pour le traitement des troubles respiratoires rencontrés chez des patients souffrants de syndrome d’hypoventilation centrale. Enfin, la plasticité du réseau neuronal respiratoire induite par la déficience en Epo et en leptine pourrait aider à comprendre plus encore les mécanismes de la chémoréception centrale au CO2/H+ et mettre en avant des cibles thérapeutiques potentielles jusque-là insoupçonnées pour le traitement des CHS. / Non communiqué

Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse vise à l'approfondissement des connaissances sur l'impact de l'environnement gestationnel sur le développement de la commande respiratoire chez le nouveau-né. La respiration est une activité rythmique et autonome. La maturation des réseaux neuronaux impliqués dans son contrôle commence au cours de la gestation et persiste pendant la période postnatale. Le contrôle respiratoire est donc particulièrement susceptible à des variations de l'environnement intra-utérin. Nous avons étudié l'effet de deux stress gestationnels chroniques distincts : l'exposition à des cannabinoïdes et l'exposition à une hypoxie prénatale. A l'aide de techniques intégrées telles que la pléthysmographie à corps entier, éléctrophysiologiques comme la préparation de tronc cérébrale isolé ou les tranches de bulbes et immunohisto- et neurochimiques, nous avons pu caractériser l'impact des stress prénataux étudiés sur la plasticité respiratoire développementale. Nous avons pu établir un rôle central de l'anandamide dans la modulation de la commande respiratoire, probablement via des mécanismes noradrénergiques. L'exposition prénatale au WIN 55,212-2 induit une hyperventilation basale chez la souris nouveau-née qui semble relever d'altérations périphériques. Elle induit également une accentuation de la réponse centrale à l'hypoxie aigue et affecte l'apparition d'irrégularités respiratoires telles que les apnées. Quant à l'hypoxie prénatale, elle induit une hyperventilation basale d'origine centrale ainsi qu'une augmentation de l'activité catécholaminergique du tronc cérébrale. / Breathing is an autonomic rhythmic activity. The maturation of the neuronal networks responsible for breathing control begins in early gestation and persists throughout the neonatal period. This renders breathing control particularly susceptible to early insults arising from the intra uterine environment. We have studied the effects of two such gestational stress factors, namely prenatal exposure to cannabinoids and to gestational hypoxia. We use a wide array of in vivo and in vitro techniques in order to characterise the effect of the adverse intra uterine environment on the development of respiratory control. These include integrated techniques such as whole body plethysmography, electrophysiological preparations (en bloc and brainstem slice recordings) as well as immunohisto- and neurochemical approaches. We show that the prenatal stress factors induce developmental respiratory plasticity. This translates as heightened basal ventilation, observed following prenatal exposure to both cannabinoids and hypoxia. Comparisons between in vivo and in vitro techniques reveal a peripheral origin for the alterations observed following prenatal exposure to cannabinoids, suggesting a perturbation of the initiation and/or integration of information from the peripheral carotid bodies. Following prenatal hypoxia, respiratory perturbations have a central origin and can thus be observed in reduced preparations such as brainstem slice recordings. Neurochemical and immunohistochemical assays also reveal alterations in the bioaminergic modulation of the respiratory rhythm generator, perhaps underpinning the observed effects on respiratory control.