Les protéines amyloïdes sont impliquées dans les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson et les maladies à prions et forment des structures complexes, les fibres amyloïdes. Le mécanisme de formation de ces fibres est un processus complexe qui implique plusieurs espèces d’agrégats intermédiaires. Parmi ces espèces, des petits agrégats, les oligomères, sont reconnus comme étant l’espèce amyloïde toxique, mais leur mécanisme de toxicité et d’agrégation sont mal compris. Cette thèse présente les résultats d’une étude numérique des premières étapes d’oligomérisation d’un peptide modèle GNNQQNY, issu d’une protéine prion, pour des systèmes allant du trimère au 50-mère, par le biais de simulations de dynamique moléculaire couplée au potentiel gros-grain OPEP. Nous trouvons que le mécanisme d’agrégation du peptide GNNQQNY suit un processus complexe de nucléation, tel qu’observé expérimentalement pour plusieurs protéines amyloïdes. Nous observons aussi que plusieurs chemins de formation sont accessibles à l’échelle du 20-mère et du 50-mère, ce qui confère aux structures un certain degré de polymorphisme et nous sommes capable de reproduire, dans nos simulations, des oligomères protofibrillaires qui présentent des caractéristiques structurelles observées expérimentalement chez les fibres amyloïdes. / Amyloid proteins are involved in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s and prion diseases and form complex structures called amyloid fibrils. The fibril formation mechanism is a complex process, which involves several intermediary species. Among these species, small early aggregates, called oligomers, are thought to be the toxic amyloid species but their toxicity and aggregation mechanisms are poorly understood. This thesis aims at presenting the results of a numerical study of the first oligomerization steps of the model peptide GNNQQNY, from a prion protein, for system sizes ranging from the trimer to the 50-mer, via molecular dynamics simulations using the OPEP coarse-grained potential. We find that GNNQQNY’s assembly follows a complex nucleation process, as observed experimentally for numerous amyloid proteins. We also observe that the 20-mer and 50-mer systems form polymorphic structures that are the byproducts of different formation pathways. We further report the spontaneous formation of protofibrillar oligomers with structural characteristics typical of experimentally determined amyloid fibril structures.

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