Le génome humain contient plus de huit cents gènes de récepteurs olfactifs et 25 gènes derécepteurs au goût amer, qui sont exprimés dans de nombreux tissus. Très peu de données existentsur leur présence au niveau des muqueuses nasosinusiennes humaines. Les récepteurs olfactifs ontprobablement des fonctions en dehors de l’olfaction. Il est donc nécessaire d’établir lesquels d’entreeux participent à l’olfaction en les recherchant au sein de la muqueuse olfactive. Par ailleurs, lesrécepteurs au goût amer participent potentiellement à d’autres processus physiologiquesindépendants de la gustation. Au niveau du nez et des sinus, ces récepteurs pourraient êtreimpliqués dans l’immunité innée nasale.La première partie de ce travail s’est intéressée à l’expression des gènes des récepteurs olfactifs dansla muqueuse olfactive humaine. Des prélèvements de muqueuse olfactive entière ont pu êtreréalisés lors de 26 autopsies, puis analysés par les techniques de RT-qPCR. Nous mettons en évidenceque 273 gènes sont exprimés en moyenne. Un groupe de 90 gènes est exprimé chez tous les sujets,un autre groupe de 140 gènes est exprimé chez plus de la moitié des sujets et enfin un derniergroupe de 125 gènes est exprimé chez moins de la moitié des sujets. Cette variabilitéinterindividuelle d’expression des gènes de récepteurs olfactifs pourrait donc intervenir dans lavariabilité des performances olfactives entre individus. Nous avons également réalisé une deuxièmesérie de six prélèvements dans le but de préciser si une différence d’expression existait entre lamuqueuse olfactive antérieure et postérieure. Nos résultats montrent une expression semblableentre ces deux parties.La deuxième partie de ce travail a été consacrée aux récepteurs au goût amer. Le premier objectifconsistait à déterminer parmi les gènes de cette famille de 25 récepteurs, lesquels étaient expriméset à quel niveau dans la sphère nasosinusienne. Nous avons eu recours à la même approche baséesur la RT-qPCR, pour identifier et quantifier les ARN messagers de ces récepteurs au sein de septrégions des muqueuses nasosinusiennes provenant de prélèvements obtenus lors de sept autopsies.Nos résultats montrent une expression similaire parmi les différentes régions étudiées.Enfin, partant de données de la littérature qui suggèrent un rôle du récepteur au goût amer T2R38dans l’immunité nasale innée, nous avons exploré in vitro la capacité de ce récepteur à reconnaîtredifférents métabolites bactériens. Nos résultats montrent 7 nouveaux agonistes, suggérant que lerécepteur T2R38 est capable de détecter des métabolites bactériens plus variés que ce qui étaitprécédemment connu. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce projet de recherche est focalisé sur le lien entre la structure des molécules odorantes et leurs interactions avec les récepteurs olfactifs exprimés dans les neurones olfactifs. Cette recherche fondamentale est d'une importance primordiale pour la construction d'un «nez virtuel », physiologiquement inspiré, qui reproduit la fonction des 400 types de récepteurs olfactifs impliqués dans la détection des odeurs. Ici, chaque récepteur olfactif est représenté par un système moléculaire qui est reproduit atome par atome dans un modèle informatique. Un protocole optimal a été conçu pour prédire les structures de ces récepteurs grâce à l’analyse bioinformatiques de leurs séquences sous contraintes de données expérimentales. Ensuite, les bases de la relation entre la séquence d’un récepteur et son mécanisme d’activation en fonction de la structure d’une molécule odorante liée à sa cavité ont été établies. Par ailleurs, l’analyse des structures de molécules d’une même famille olfactive peut conduire à l’identification des récepteurs impliqués dans leur perception. L’ensemble de ces résultats constitue les bases pour l’étude des relations structure-odeur à l’ère post-génomique. / This research project is focused on the link between chemical structures of odorant molecules and their interactions with odorant receptors expressed in olfactory neurons. This basic research is of primary importance for building a physiologically-inspired “computational nose” that reproduces the function of the 400 types of odorant receptors involved in the perception of smells. Here, each odorant receptor is represented as a molecular system, reproduced atom per atom in a computational model. An optimal protocol has been built to predict the structure of these receptors using bioinformatics analyses of their sequences under the constraints of experimental data. Then, the relationship between the sequence and the activation mechanism of a receptor as a function of the structure of a molecule bound to its cavity has been established. Furthermore, the structural analysis of molecules belonging to the same olfactory family was shown to lead to the prediction of some receptors involved in their perception. These results constitute a basis for structure-odor relationships studies in the postgenomic era.