Les noyaux supraoptiques (NSO) de l’hypothalamus sont composés de neurones magnocellulaires (NMCs) synthétisant et sécrétant l’ocytocine (OT) ou la vasopressine (VP). L’OT est impliquée dans des fonctions de reproduction comme la parturition et la lactation, la VP quant à elle participe à l’homéostasie hydrominérale et vasculaire. La libération de VP et d’OT dans la neurohypophyse est contrôlée par l’activité électrique des NMCs, elle-même régulée par les principales afférences glutamatergiques et GABAergiques qu’ils reçoivent. Les récepteurs kaïnate (rKA) pré-synaptiques exercent une action modulatrice sur la libération de neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC). Cet effet peut basculer de facilitateur à inhibiteur en augmentant la concentration d’agonistes des rKA. Ils peuvent également être présents sur le compartiment post-synaptique et participer à la réponse synaptique. Nous avons démontré, pour la première fois que des rKA fonctionnels sont présents dans le NSO, à la fois sur les afférences GABAergiques et glutamatergiques mais également sur les NMCs eux-mêmes. Les rKA contenant la sous-unité GluR5 régulent différemment la transmission glutamatergique sur les neurones à OT et à VP. En effet, l’application d’agonistes exogènes pour ces récepteurs induit un effet diamétralement opposé sur ces neurones, un effet facilitateur sur les neurones à OT et inhibiteur sur les neurones à VP, dû à la présence de GluR5 uniquement sur ces derniers. En effet, l’activation de ce récepteur post-synaptique induit la libération d’un messager rétrograde, vraisemblablement la dynorphine, responsable de l’inhibition de la transmission glutamatergique. En ce qui concerne la régulation de la transmission GABAergique, nous avons pu démontrer que l’augmentation de glutamate ambiant générée par la rétraction des processus gliaux se produisant dans le NSO de rate allaitante était suffisante pour inverser l’effet des rKA de facilitateur à inhibiteur sur la libération de GABA. Cette inversion de l’effet des rKA est causée par une modification du mode d’action de ces récepteurs du type ionotropique au type métabotropique. Les résultats obtenus au cours de mes travaux de thèse montrent donc que les récepteurs kaïnate sont présents sur l’ensemble des sites de la synapse dans le NSO de l’hypothalamus de rats adultes. De plus, ces rKA régulent différemment les neurones à OT et les neurones à VP, ce qui suggère qu’ils pourraient jouer des rôles importants dans la régulation de leur activité et des processus physiologiques les impliquant. / Magnocellular neuroendocrine cells (MNCs) from the supraoptic nucleus (SON) of the hypothalamus synthesize and release the hormones oxytocin (OT) and vasopressin (VP). OT is involved principally in reproductive functions such as parturition and lactation, whereas VP plays a key role in body fluid and cardiovascular homeostasis. The release of OT and VP from the neurohypophysis is controlled by the electrical activity of hypothalamic MNCs, which is itself regulated by GABAergic and glutamatergic synaptic inputs. Presynaptic kainate receptors (KARs) exert a modulatory action on transmitter release in different structures of the central nervous system. This effect can be switched from facilitation to inhibition by an increased concentration of KAR agonists. KAR can also be present postsynaptically where they were shown to participate to the synaptic response in some brain regions. We have demonstrated for the first time that functional KARs were present on GABAergic and glutamatergic inputs as well as on SON neurons. GluR5-containing KARs differentially regulate glutamatergic transmission on OT and VP neurons. Indeed, applications of exogenous agonists of GluR5 induced opposite effects, a facilitatory effect on OT neurons and an inhibitory effect on VP neurons, the latter resulting from an indirect action mediated by postsynaptic GluR5-containing KARs on VP neurons. Thus, activation of these receptors induced the release of a retrograde messenger, probably dynorphin, which in turn act presynaptically to inhibit glutamate release. Regarding the modulation of GABAergic transmission in the SON, we here showed that the increased levels of ambient glutamate associated with the physiological withdrawal of astrocytic processes occuring during lactation could modify the activity of presynaptic KARs. We demonstrated for the first time that a physiological astrocytic plasticity modifies the mode of action of presynaptic KARs from ionotropic to metabotropic, thereby inversing their coupling with GABA release from facilitation into inhibition. The results obtained during my PhD have thus showed that KARs are present both pre-and post-synaptically on adult MNCs. Moreover, KARs differentially regulate OT and VP neurons, which suggest that KARs could play key roles in the regulation of their activity and in physiological processes in which MNCs are involved

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.<br />Il agit sur trois grands types de récepteurs ionotropiques, les récepteurs AMPA, NMDA et<br />kainate. Les récepteurs AMPA sont les principaux médiateurs de la transmission synaptique<br />excitatrice dans le système nerveux. Récemment, ce rôle a également été attribué aux<br />récepteurs kainate mais dans des conditions d'activation synaptique intense lorsque de<br />grandes quantités de glutamate sont libérées. La question s'est alors posé de savoir si ces<br />récepteurs participaient à la transmission synaptique excitatrice dans des conditions d'activité<br />plus physiologiques.<br />La première partie de ce travail a consisté à réexaminer les conditions d'activation des<br />récepteurs kainate post-synaptiques dans les cellules pyramidales de la région CA3 et dans les<br />interneurones de la région CA1 de l'hippocampe de rat contrôle. Nos résultats montrent que<br />les récepteurs kainate peuvent être activés par de faibles quantités de glutamate libéré dans<br />ces deux types cellulaires. Nos quantifications révèlent que, dans ces conditions de faible<br />libération de glutamate, leur participation à la transmission synaptique excitatrice est très<br />significative. Nous montrons également que dans les cellules pyramidales de CA3 les<br />récepteurs AMPA et KA sont spécifiquement co-activés au niveau post-synaptique au niveau<br />des fibres moussues en provenance des cellules granulaires.<br />Un bourgeonnement pathologique des fibres moussues est observé dans les modèles<br />animaux et chez les patients atteints d'épilepsie du lobe temporal, une des formes les plus<br />fréquentes d'épilepsie chez l'homme. Après bourgeonnement, les fibres moussues viennent<br />former des synapses aberrantes sur les cellules granulaires. Dans une seconde partie de ce<br />travail nous nous sommes demandés si ce bourgeonnement pouvait modifier la transmission<br />synaptique portée par les récepteurs kainate dans les cellules granulaires dans un modèle<br />animal d'épilepsie du lobe temporal. Nos résultats montrent que, contrairement aux cellules<br />granulaires de rats contrôles, la transmission synaptique excitatrice passe par l'activation de<br />récepteurs kainate dans les cellules granulaires d'animaux épileptiques chroniques. Nos<br />quantifications montrent que dans ces cellules la transmission synaptique portée par les<br />récepteurs kainate est très significative et est directement liée au bourgeonnement des fibres<br />moussues caractéristique des épilepsies du lobe temporal.<br />En conclusion, ces travaux montrent le rôle important des récepteurs kainate dans la<br />transmission synaptique dans des conditions physiologiques. Nos travaux montrent également<br />que la plasticité post-lésionnelle peut induire une transmission synaptique aberrante portée par l'activation des récepteurs kainate dans un modèle animal d'épilepsie du lobe temporal.